基因檢測
基因檢測
臨床實踐中的遺傳診斷和檢測
臨床實踐中的遺傳診斷和檢測

  為了談論基因診斷和測試,腫瘤基因檢測網首先需要就基因測試的含義達成共識。遺傳診斷并不總是取決于核型或DNA研究。可以通過多種方式進行檢查,包括體格檢查,家族史,常規血液學,化學或病理學研究以及放射和電生理檢查。例如,一家不承擔基因檢測費用的保險公司不能拒絕進行體檢的費用,因為它恰巧揭示出可診斷出神經纖維瘤病的皮膚病變。同樣,需要經過知情同意進行基因檢測的機構審查委員會當然不能要求對胸部X線顯示知情同意和支氣管擴張導致Kartagener綜合征診斷的X線知情同意。選擇這些示例是因為它們說明了標準的醫療服務如何可以導致確定的遺傳診斷。顯然,基因檢測的概念不能涵蓋所有醫學。基因測試必須專注于遺傳學獨有的測試。隨著測試和已知疾病的迅速擴散,基因測試的概念正在發生變化。最初,基因測試主要是生化的。自從1959年LeJeune發現唐氏綜合征的染色體病因以來,細胞遺傳學的飛速發展導致了新的遺傳學檢測方法,例如條帶和后來的熒光原位雜交,并發現了許多新的染色體疾病。
   在1970年代,分子遺傳學的進步,包括限制性內切酶和人類基因的克隆,成為人類DNA研究的推動力,而人類DNA研究最終達到了人類基因組計劃。在過去的20年中,可以進行DNA測試的遺傳疾病的數量已經從大約10種增加到超過1000種,并且測試方法已經從依賴鏈接的方法轉變為識別單個核苷酸小突變的DNA測序方法。隨著分子細胞遺傳學等新學科的發展,生化,染色體和DNA測試方法之間的區別變得越來越模糊。1999年,基因測試工作組將基因測試定義為:分析人類DNA,RNA,染色體,蛋白質和某些代謝物,以檢測與遺傳性疾病相關的基因型,突變,表型或核型,以用于臨床目的。這些目的包括預測疾病風險,確定攜帶者,確定產前和臨床診斷或預后。包括產前,新生兒和攜帶者篩查,以及高危家庭的檢查。
   盡管即使體檢,家族史以及放射線和電生理檢查即使導致遺傳病的診斷也似乎被排除在外,但這一定義仍然非常廣泛,涵蓋了許多非遺傳學家通常要求的檢查。同時,工作隊的定義排除了親子鑒定,因為它不能檢測疾病,也排除了研究性研究,因為它們并非旨在用于臨床目的。由于其新穎性和快速擴散性,解釋的復雜性,所揭示信息的敏感性質,有關基因檢測的最新關注已集中在基于DNA的檢測及其費用。
   基因檢測可以根據其目的分類。1最明顯的是診斷測試,其中基于DNA的測試用于確認或排除特定的遺傳疾病。對智力低下的男孩進行脆性X檢測是診斷性基因檢測的一個例子。第二種,也許是最具爭議的基因測試類型是預測測試。這包括癥狀前和傾向性測試。在癥狀前基因測試中,對健康人的延遲發作病情進行測試。陽性結果表明患者會發展這種狀況,但沒有表明何時會發生。對有亨廷頓舞蹈病家族史的健康人進行評估是癥狀前基因檢測的一個例子。雖然無法治愈該疾病,但陽性結果可用于生命計劃,包括生殖計劃以及治療。
   易感基因測試與癥狀前測試的不同之處在于,它可以告知個體患此病的風險增加或降低。但是,確定程度未知。這最常用于癌癥易感性檢測,其中陽性結果表明需要加強監測,而陰性結果意味著與普通人群相似的風險,但不可忽略。最終,這一領域可以擴大到包括各種常見疾病的風險估計,對環境風險因素的敏感性以及對藥物和其他治療方法的反應。第三類基因測試旨在幫助夫妻做出生殖決定。該測試包括載體測試,產前診斷測試和植入前測試以及體外受精。重要的是要了解生殖基因檢測不一定與流產有關。當一個家庭決定因遺傳病高危而開始或繼續妊娠時,該信息可用于將來的計劃,例如挽救嬰兒出生時的生命。此處未詳細討論的其他類型的基因檢測包括篩查新生兒和特定種族的篩查,以及針對親子鑒定,接合性和法醫鑒定的身份檢測。
   在理想情況下,與其他測試方法相比,DNA測試具有較低的侵入性,成本更低且更準確。一個特別明顯的例子涉及肌強直性營養不良,它在DNA檢測之前通過肌電圖檢查證實為肌強直。該測試昂貴,痛苦且不完全準確,因為它無法區分肌強直性營養不良和其他較不嚴重的肌強直,也無法檢測出表現為肌張力低下而非肌強直的嚴重先天性病例。當用于強直性肌營養不良時,用于診斷其他肌肉營養不良的方法,例如肌肉活檢和肌酸激酶測定,通常是不確定的。
   在1990年代,盡管在強直性營養不良等疾病上取得了令人矚目的成就,但DNA測試仍遠未成為普遍的金標準。對DNA測試保持謹慎的原因與其他實驗室測試類似:敏感性:盡管基因測試直接研究基因組,但敏感性不一定很高。異質性以及啟動子或其他基因控制元件在被測基因部分之外的位置是DNA測試無法識別受影響個體的最常見原因。特異性:診斷并不總是通過DNA變化來進行。一些基因變化是無害的變異,單個基因的突變有時會導致幾種不同的疾病。許多基因測試的解釋可能很復雜,因為1)給定突變的影響可能會被其他基因和環境所改變;2)給定基因的不同變化可能產生不同的結果;3)灰色區或中間等位基因可能導致僅在少數情況下會引起疾病;4)其他基因,環境和個體因素會影響外貌,因此具有完全相同的基因變化的兩個人的臨床表現可能完全不同,以及5)“引起突變的疾病”可能不會受到影響。不幸的是,許多實驗室在解釋測試結果時僅向從業人員提供有限的幫助。
   成本和可獲得性:基因檢測是勞動密集型的,實驗室可能無法收回針對罕見遺傳疾病進行檢測的成本。一些更常見的疾病的確具有獲利潛力的測試已獲得專利。最終結果是,大多數DNA測試昂貴且僅由少數幾個實驗室進行。此外,某些測試僅在研究的基礎上可用。基因測試的市場營銷很密集。不僅遺傳學家,而且所有從業者,甚至在某些情況下,甚至公眾也都可以接觸到各種各樣的基因檢測廣告。實驗室傾向于強調可用測試的數量,但是從業者可能不得不尋找其他地方以獲取有關測試敏感性和疾病發生頻率的信息。遺傳性周圍神經病,也被稱為Charcot-Marie-Tooth疾病,提供了一個示例。從遺傳學的角度來看,CMT非常復雜。從理論上說,有四種主要類型可以在臨床上或通過家族史加以區分。但是,實際上,CMT的臨床特征經常重疊,家族史可能無法為任何特定的遺傳模式提供明確的證據。每種CMT類型都分為多個亞型,這些亞型可以通過單獨的基因突變來識別。因此,基因檢測對于確認診斷和建立遺傳模式非常重要。
   知名的遺傳實驗室為CMT類型未知的患者提供“完整的CMT面板”。經驗豐富的從業人員將認識到該面板并不是真正完整的,因為它僅包含已知引起CMT的20個基因中的9個的測試。這種理解對于解釋至關重要,因為該面板上的負面結果并不排除CMT。此外,面板中包含的測試似乎是出于其技術可行性而非臨床實用性而選擇的。單一類型CMT1A占所有CMT的40%,并且可以通過相對簡單的測試進行檢測,但是該面板還包括幾種非常罕見的類型,對患者和醫生而言,最經濟有效的方法是從測試最常見的疾病類型開始,但是不幸的是,市場營銷往往會使醫生遠離這種常識性方法。更為復雜的是,有關可用基因測試的信息在互聯網上比比皆是,尤其是在針對特定疾病的支持小組網站上。患者經常了解此信息,并要求進行特定的基因檢測。
   為了最大程度地提高基因檢測的益處,必須將檢測針對患者。這需要臨床醫生和實驗室之間的相互作用。臨床醫生必須使用所有臨床信息來進行鑒別診斷。然后,臨床醫生和實驗室研究人員都需要共同努力,設計出針對特定疾病的測試方法。最后,實驗室必須根據經驗數據以及所提供測試的理論敏感性和特異性提供對實驗室結果的準確解釋。準確的診斷取決于正確測試的管理,而這些測試并不總是最新的或最復雜的。馬凡綜合癥是一種常染色體顯性遺傳結締組織疾病,其特征是骨骼特征,眼部特征和心臟特征。幾個著名的人物,均因馬凡氏綜合癥而解剖主動脈瘤而死亡。盡早診斷對于在心臟并發癥危及生命之前發現其至關重要,但是沒有單一的診斷檢測方法。
   盡管大多數證據確鑿的馬凡氏綜合癥家庭在15號染色體上的原纖維蛋白基因都有突變,但有些具有經典特征的家庭卻沒有可識別的突變。在這些家庭中,懷疑有第二個基因座。更復雜的是,有些病情較輕或其他結締組織疾病的患者原纖維蛋白突變。因此,馬凡氏綜合癥的診斷是基于結合了臨床特征和實驗室數據的系統。病人必須涉及三個身體系統,其中一個主要參與其中,才能被診斷出患有馬凡氏綜合癥。就原纖維蛋白突變或受影響的一級親屬而言,遺傳參與被視為一個系統的主要參與。大多數受影響的患者僅根據臨床特征或結合家族史即可達到標準,但原纖維蛋白檢測可在某些邊緣病例中確診,也有助于檢測高危親屬,尤其是那些輕度或可疑臨床患者特征。
   由于手指長且有馬凡氏綜合癥家族史,因此推薦一名平均身高的健康嬰兒進行評估。父親符合馬凡氏綜合癥的標準,因為他身材高大,有蛛網膜畸形,扁突外翻和主動脈根部擴張。無需進行原纖維蛋白檢查即可確認其診斷。嬰兒因為父親的父親受到影響而處于危險之中,但是需要更多的臨床信息來確認他的診斷。在裂隙燈檢查和超聲心動圖檢查中發現晶狀體半脫位和主動脈根部擴張后,該嬰兒被診斷出患有馬凡氏綜合癥,并跟蹤其眼或心臟受累的可能進展。在這種情況下,一個高個子,很瘦的女人有脊柱側彎和蛛網膜。她也精神遲鈍。眼睛檢查僅顯示斜視,這不是馬凡氏綜合征的特征,她的超聲心動圖正常。因為她只有骨骼受累,所以即使她發生了纖顫蛋白基因突變,也不符合Marfan綜合征的標準。因此,未指示原纖維蛋白檢測,但患者仍需要診斷。她的認知障礙不是馬凡綜合癥的一部分,但可能是正確診斷的線索。可能導致患有精神疾病的Marfanoid習性的疾病包括高半胱氨酸尿癥,Lujan-Fryns綜合征和鑲嵌三體性8。6進一步評估顯示尿液氨基酸正常,但皮膚活檢證實三體性8鑲嵌。這兩個例子說明了臨床醫生和實驗室如何一起工作。首先,發展出鑒別診斷。然后執行第一輪測試。如果未進行診斷,則會創建新的差異并訂購更多的測試。可以重復此過程,直到做出診斷為止。重要的是要注意,臨床發現指導實驗室測試的選擇,實驗室測試結果可以指導進一步的臨床評估。最終,診斷可能取決于臨床特征,實驗室結果或兩者。
   亨廷頓舞蹈病是一種進行性神經退行性疾病,會影響運動和認知功能。發作是可變的,但通常是在4或5十年的生命。亨廷頓舞蹈病是由第4號染色體短臂上的DNA三聯體重復序列的擴增引起的。在直接進行DNA檢測之前,通常在癥狀惡化后才能進行臨床診斷,直到尸體解剖才能確定。DNA檢測非常準確,對診斷和癥狀前檢測的特異性為98%,但不能預測發病年齡。正常的重復次數可以使患者完全不放心,既不會發展疾病也不會將疾病傳播給后代。有一些技術問題需要考慮,包括“灰色地帶”和中間重復編號,以使一些個體起病很晚甚至不受影響,但可以將疾病傳播給他們的后代。然而,有關亨廷頓氏病癥狀前檢查的主要難題是道德上的。可用的測試準確,價格合理,并且可以應用于個人,而無需測試其他家庭成員。從物理上講,它不需要比放血術更具侵入性。盡管如此,這仍然存在很大爭議,主要是因為亨廷頓舞蹈病的治療仍然是姑息療法。關于亨廷頓氏病癥狀前檢查的主要難題是道德上的。
   從一開始,就已經認識到對癥前檢查應由患者決定。測試結果可以提供有助于生殖和生命計劃決策的信息。對于某些處于危險中的人,結束不確定性是至關重要的,但是并不是每個人都想知道他或她注定會發展出無法預防或治愈的致命疾病。對于被發現受影響的人,潛在的不良影響是容易想象的,包括抑郁甚至自殺。失去人際關系;對訂立長期承諾的擔憂,例如教育,結婚或育兒;擔心將病情傳給后代;工作歧視和不確定性。甚至那些未受影響的人也可能遭受一些意想不到的后果,例如幸存者內。考慮到這些問題,對癥前測試程序通常會在測試前涉及詳細的方案,包括遺傳咨詢以及神經和心理評估。重要的是,在面對面的咨詢過程中,應與患者在場的支持人員進行對癥前檢查的結果。
   乳腺癌非常普遍,到70歲時會影響所有女性的7%。這使乳腺癌成為易感性測試的潛在目標,但與此同時,它也帶來了一些挑戰。盡管約40%的乳腺癌是家族性的,但只有約10%的歸因于可識別的遺傳突變。10兩個基因BRCA1和BRCA2約占可鑒定基因的85%,由于專利問題,在美國只有一個實驗室能夠提供BRCA1/2基因檢測,每次檢測的費用為3000美元。該實驗室向所有女性保健提供者銷售該測試,并為遺傳學家,其他保健提供者和患者編寫了有關該測試及其可能結果的教育材料。但是,測試結果的解釋很復雜。陽性結果通常在臨床上有用;但是,關于篩查和預防的確切建議仍然存在爭議。使用已知的有害突變,終生癌癥風險可能非常高,但是篩查并不完善。
   預防性藥物仍處于研究階段,甚至乳房切除術或卵巢切除術也不能預防所有乳腺癌或卵巢癌。此外,所有可檢測到的突變中,多達三分之一是未知重要性的變體。為了確定給定的VUS是否追蹤家庭中的癌癥,上述實驗室確實為某些親屬提供了免費檢測。但是,醫生必須根據患者的個人和家族史解釋測試結果。除非有一個已知突變的家庭成員,否則BRCA基因測試的陰性結果只能提供有限的保證,即使如此,重要的是要記住>90%的乳腺癌病例不是由于BRCA突變引起的。因此,結果陰性的患者仍需要遵循人群篩查指南。即使在最令人放心的情況下,也可能存在復雜的咨詢問題,例如幸存者內。測試之前和結果解釋時的充分咨詢通常需要訓練有素的專業人員幾個小時的時間。
   顯然,由于BRCA基因測試的成本以及需要進行廣泛咨詢以最大程度地提高收益和最小化風險的原因,對整個女性人群甚至所有乳腺癌患者進行測試都是不切實際的。因此,必須設計一種算法來識別最有可能從基因檢測中受益的患者。包含多個患有乳腺癌卵巢癌的個體,其絕經前發病的個體以及具有多個原發的個體的家庭最有可能發現可識別的遺傳變化。許多保險公司,包括Medicare,已經根據患病家庭成員的發病人數和發病年齡制定了標準。最近增加了刪除和主要重排測試,而不僅僅是經典突變,BRCA測試也得到了改進。另外的研究也正致力于發現其他有助于遺傳性乳腺癌的基因。實驗室已經發布了針對患者的廣泛的教育材料,
   靜脈血栓栓塞癥是一個相對常見的事件,通常是多因素的。VTE的常見非遺傳危險因素包括固定,損傷,某些惡性腫瘤,手術,分娩,以及在較小程度上口服避孕藥和激素替代。幾種遺傳因子,包括因子VLeiden,因子II變體,蛋白S和蛋白C缺乏以及亞甲基四氫葉酸還原酶的不耐熱變體,也都具有血栓形成風險。然而,由于大量的假陽性,非選擇性基因測試是不切實際的。例如,因子VLeiden雜合子的VTE總體風險每年<1%,當然,這不足以證明為8%萊因V因子人群提供長期預防性藥物的風險或費用。取而代之的是,必須檢查具有V萊頓因子的患者,尋找其他遺傳和環境風險因素,以確定是否有必要進行預防。如果終點是VTE,則僅具有單一遺傳危險因素的個體為臨床假陽性,會遭受相當多的不必要的花費和焦慮,但最終不需要治療。患有VTE的高遺傳風險的正陽性是具有多種血栓形成遺傳風險因素的人。為了確定需要預防的人,無論是連續地還是在手術時或其他壓力下,都需要進行預防,理想的測試策略是針對那些具有早發或多發VTE但僅有最小環境危險因素的人。美國醫學遺傳學學院關于因子V萊頓突變測試的共識聲明13建議對患有早期,無緣無故或多發VTE的個體,以及在異常部位或有極少刺激的VTE的個體進行測試。他們還建議對具有悠久的VTE家族病史但不建議對普通人群,預期懷孕的健康女性,口服避孕藥的使用者或健康的孩子進行檢測。對于被測者來說,咨詢是必不可少的,這樣他們才能理解VLeiden因子如何只是許多危險因素中的一種而不是危險的遺傳疾病。可通過互聯網向公眾提供一些優秀的資料。基層醫療服務提供者需要為越來越有見識的公眾提出的問題做好準備。
   血色素沉著病是一種常見的疾病,影響1/200至1/400人,其特征是進行性鐵超負荷。受影響的個體有嚴重并發癥的風險很高,而這些并發癥可以通過放血術完全預防。大約90%受臨床影響的患者在兩個HFE基因拷貝中均具有突變。血色素沉著病的基因檢測相對簡單,因為只有兩個常見的致病突變。15,16為什么沒有對該疾病進行基因檢測成為常規?答案很簡單–只有具有生鐵證據的鐵超負荷的患者才能從治療中受益。因此,根據基因測試診斷出的人會進行生化檢查,直到出現鐵超負荷。由于其他因素,例如飲食和失血,這種情況僅發生在有血色素沉著病遺傳證據的約40%至80%的個體中。此外,由于少數攜帶者確實需要治療,因此通過家庭研究確定為攜帶者的個體仍需要進行生化檢查。當然,也有HFE基因檢測某些特定用途,如在極限情況生化診斷確認,遺傳咨詢的目的,在風險家庭成員的身份攜帶者的身份,使他們能夠更早啟動的生化測試。DNA測試之前的咨詢將幫助患者和家人了解基因測試的好處和局限性,并為自己和家人做出最佳選擇。
   腫瘤基因檢測網不需要基因測試就可以告訴腫瘤基因檢測網早期心臟病發作是在家庭中發生的。此外,許多已知的危險因素,例如高血壓,糖尿病,血脂異常和肥胖癥也是家族性的。盡管進行了廣泛的研究,但僅對少數會增加冠心病風險的基因進行了臨床測試。由于已知基因僅占心血管疾病風險的一小部分,因此錯誤的保證是一個重大問題。例如,與個人APOE2等位基因有0.76心臟疾病,相對危險度但這當然不足以證明放棄合理的生活方式預防措施,例如運動或低脂飲食。此外,過分擔心同一項測試的不良結果可能會導致意外的生活方式改變。與載脂蛋白E4等位基因的人有1.5的相對風險冠狀動脈疾病,理想情況下會向他們提供高級警告,以便他們可以改變自己的生活方式風險。但是,有些人可能會得出結論,如果他們注定要心臟病發作,那么他們最好還是繼續吸煙。為了增加潛在的絕望感和失去個人控制感,ApoE4等位基因還賦予阿爾茨海默氏病≥2的相對風險。一些因得知自己遺傳了“壞的”ApoE4等位基因而感到沮喪的人可能會選擇甚至不嘗試預防心臟病發作,因為他們寧愿突然心臟死亡而不是緩慢進展的阿爾茨海默氏病。另一方面,由于阿爾茨海默氏病可以在沒有ApoE4等位基因的情況下發生,因此看護者可能對正常的ApoE結果抱有太大的信心,而無法為患有阿爾茨海默氏病明顯臨床特征的人提供服務。受到適當咨詢的個人更有可能認識到風險和收益,拒絕對他們沒有幫助的測試,并正確理解和使用有益的結果。
   遺傳學是醫學的快速發展領域。在過去的50年中,諸如生物化學,染色體檢測以及最近基于DNA的檢測等新方法導致可進行基因檢測的疾病數量呈指數增長。然而,分子遺傳學永遠不會取代臨床醫學。歷史和體格檢查對于建立鑒別診斷至關重要,然后可將其用作選擇相關基因檢測,基因檢測結果解釋以及預防或治療計劃的指南。與患者的融洽關系對于解釋測試原因,測試結果,治療計劃及其對其他家庭成員的影響。如今,遺傳病患者的標準治療要求初級保健提供者,專家,實驗室和遺傳咨詢師之間的合作。

 
腫瘤基因檢測網
  腫瘤基因檢測網,致力于將基因檢測前沿產品帶給大家,通過網站、微信、快遞等平臺,建立起患者和基因檢測機構之間直接溝通的橋梁,省去醫院、醫生、醫藥銷售代表等中間成本,以非常實惠的價格,享受非常前沿的技術,一起戰勝癌癥。
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