基因檢測
基因檢測
卵巢癌基因檢測
卵巢癌基因檢測

  乳腺癌是女性中與癌癥相關的死亡的最常見癌癥之一,也是第二大最常見的主要原因,2012年確診167萬例新病例。這新病例中約有39%在亞洲發現。在美國女性終生罹患乳腺癌的風險為12%。此外在未來10年中,大約有250名30多歲的女性會患乳腺癌。對個人患乳腺癌風險的評估是復雜的,并且基于不同方面,例如個人生活方式,環境暴露,生殖影響和吸毒。然而,遺傳風險因素和家族病史在乳腺癌的發展中也起著重要作用。僅有5%至10%的乳腺癌病例具有遺傳性,并遵循常染色體顯性傳播方式。另一方面,乳腺癌病例中有15%至20%是家族性的,指的是患有兩個或多個一級或二級親屬的女性。遺傳性癌癥遵循孟德爾遺傳模式,發病年齡往往較早。家族性癌癥沒有遵循特定的遺傳模式。缺陷BRCA1和BRCA2基因是遺傳性乳腺癌中最著名的高危因素。在過去的幾年中,全基因組關聯研究的結果拓寬對導致家族性乳腺癌的特定基因的知識。諸如TP53和PTEN之類的其他基因也已被確定與乳腺癌風險增加有關。高風險婦女可能會從基因檢測中受益,因為現在已經出現了針對性的療法和干預措施,這些方法和干預措施已被證明可以改善突變攜帶者的預后。
   進行醫學文獻的檢索,以鑒定有關遺傳性乳腺癌、卵巢癌的基因檢測的相關研究和綜述。在PubMed數據庫中搜索有關相關問題的在線出版物,直到2015年1月為止;使用“家族性乳腺癌、卵巢癌”,“易感基因”,“遺傳咨詢”和“遺傳檢測”作為搜索詞。遺傳性乳腺癌和卵巢癌綜合癥指BRCA1或BRCA2基因中的種系突變,攜帶該突變的個體罹患癌癥的風險增加。BRCA1和BRCA2是腫瘤抑制基因,其編碼有助于修復受損DNA的蛋白質,因此在確保細胞遺傳物質的穩定性中起著至關重要的作用。這兩個基因的缺陷可能導致蛋白質失靈,因此DNA損傷可能無法正確修復。結果,細胞易于產生導致癌癥發展的基因突變。科學家在1990年代發現BRCA1和BRCA2是乳腺癌的易感基因。女性攜帶BRCA1或BRCA2突變,則她們一生罹患乳腺癌的風險分別為57%至60%和49%至55%。與HBOC相關的BRCA1癌癥易感基因突變的女性到70歲時有39%至46%的患卵巢癌的風險,而大約10%至27%的BRCA2陽性的女性處于危險中。BRCA突變的基因檢測結果對決定乳腺癌的治療至關重要。例如,一名被診斷患有乳腺癌且攜帶BRCA1或BRCA2突變在對側乳腺中發生第二個乳腺癌的風險更大,并且該風險與年齡有關。與年齡較大的女性相比,女性年齡較小的女性患對側惡性腫瘤的風險更高。與散發性乳腺癌的婦女相比,BRCA1突變攜帶者傾向于具有更多的三陰性乳腺癌,髓樣組織病理學,體細胞TP53突變,更高的組織學等級,并且年齡較小。基礎標志物如細胞角蛋白,骨連接蛋白和EGFR在BRCA1中更常見表達陽性腫瘤比未選擇突變狀態的對照腫瘤好。國家綜合癌癥網絡每年都會更新有關遺傳咨詢和檢測的指南,而最新的指南則推薦給符合HBOC檢測標準的個人。指南基于發病年齡,乳腺癌家族史,乳腺癌的特定組織學類型,卵巢癌和前列腺癌。
   了解種系BRCA1和BRCA2的突變狀態后,可以為患者提供替代的篩查和治療干預措施,包括加強的乳房監視和超聲檢查,而不是進行乳房保留手術,預防性乳房切除術和輸卵管卵巢切除術,或者化學預防藥物的處方以及最近選擇化療作為主要治療手段的乳房切除術。盡管使用BRCA1或BRCA2的患者,卡鉑治療對TNBC的患者比多西他賽沒有優勢。突變得益于這兩種藥物。已證明許多靶向療法,例如聚聚合酶抑制劑對BRCA突變攜帶者有效。測序技術的發展實現多個基因的并行測試,從而可以同時分析具有高或中等滲透率的乳腺癌易感基因。然而,多基因面板測試提出除BRCA1和BRCA2以外的患者是否可以接受基因測試的新問題,更重要的是,遺傳結果的解釋。高滲透性基因之一是TP53,它是編碼轉錄因子蛋白p53的腫瘤抑制基因。它是一種無處不在的蛋白質,與完整基因組的保存有關。它調節細胞周期,DNA修復,細胞凋亡,細胞衰老和代謝。已經顯示出它涉及各種癌癥進展,例如骨肉瘤,結腸癌和肺癌。Li-Fraumeni綜合征是一種罕見但具有高外顯率的家族性癌癥綜合征,其特征在于以常染色體顯性方式遺傳的種系TP53突變,其中60%至80%的LFS家庭攜帶突變型TP53。除了軟組織肉瘤和骨肉瘤外,LFS家族還可能表現出早期發作和多種原發癌的模式,包括乳腺癌,腦癌和腎上腺皮質腫瘤;LFS被認為占所有乳腺癌的大約1%。在40歲之前被診斷出患有乳腺癌的女性中,約有1%攜帶TP53突變。乳腺癌是女性TP53突變攜帶者中最常見的惡性腫瘤,占LFS家庭所有癌癥的三分之一。盡管LFS僅導致小部分乳腺癌,但LFS的女性在45歲時的乳腺癌風險為56%,在60歲時的乳腺癌風險為90%以上,而LFS占60倍與普通人群相比,早期發病乳腺癌的風險增加。患有LFS相關性乳腺癌的婦女發病很早,疾病分期相對較晚期。研究表明,被診斷患有30歲以下且無明顯癌癥家族史的乳腺癌患者中,有3%至8%患有TP53突變。NCCN已將早發性乳腺癌作為提供TP53基因檢測的標準之一,而與癌癥的家族史無關。TP53突變可以通過對識別大約95%TP53突變的整個編碼區或僅對選定區域進行測序來進行測試。位于外顯子4-9的熱點區域的分析可以檢測到所有TP53突變的大約90%。當個體中存在TP53突變時,乳房篩查和預防指南與BRCA相似突變攜帶者。此外,全身MRI掃描是一種篩選工具。TP53基因檢測應包括以下人員:早發型乳腺癌,年齡<45歲的肉瘤診斷以及在該年齡診斷的一級親屬的組合<45歲以下的癌癥患者,患有多種癌癥。
   PTEN是磷酸酶張力蛋白同源物,位于染色體10q23.3上,由于其PI3K磷酸酶活性而發揮腫瘤抑制作用。PTEN異常不能激活細胞周期停滯和凋亡,并導致不受控制的細胞存活。已在各種疾病或PTEN錯構瘤腫瘤綜合癥中鑒定出種生殖PTEN突變。受影響的個體在多種組織中具有多個錯構瘤,其惡性轉化的風險增加。乳腺癌是與CS相關的最常見的腫瘤。盡管CS占所有乳腺癌的1%以下,但患有這種綜合征的婦女一生中罹患乳腺癌的風險為25%至50%,并且容易早發。與散發性病例相比,與CS相關的乳腺癌中多灶性和雙側疾病的發生率增加。患有CS的女性患以乳腺錯構瘤為多發性和雙側性的乳腺良性疾病的風險也增加。與TP53突變攜帶者相似,建議對PTEN突變攜帶者進行BRCA建議的乳房監視和干預突變攜帶者。CS的測試標準是那些患有乳腺癌,子宮內膜癌,濾泡性甲狀腺癌,多發性胃腸錯構瘤,神經節神經瘤或其他疾病,包括大頭畸形,龜頭的黃斑色素沉著和粘膜皮膚病變的患者。PALB2參與同源重組和雙鏈斷裂修復連同BRCA2。功能喪失性突變與家族性乳腺癌的風險相比,非突變攜帶者高2至4倍。一項研究分析有害PALB2突變的154個家庭的362個成員中的乳腺癌風險。女性PALB2患乳腺癌的風險與一般人群相比,在40歲以下的人群中,突變攜帶者高8至9倍,在40至60歲的人群中,攜帶者高6至8倍,在60歲以上的人群中,攜帶者高5倍。從50歲到70歲,女性突變攜帶者中估計的乳腺癌累積風險從14%增加到35%。家族因子顯著增加患PALB2突變攜帶者的乳腺癌風險。因此,已建議應常規進行PALB2突變測試,以鑒定HBOC家族中的突變,因為這可能與臨床有關。越來越多的人對此進行測試。
   遺傳性癌癥多基因檢測的最新發展對高危患者及其家人的臨床管理和遺傳咨詢產生重大影響。使用多基因測試的決定應該與測試單個基因的原理沒有什么不同。多基因測試比順序測試與一個表型相關的多個基因更具成本效益。例如,可以對診斷出患有乳腺癌的年輕女性進行BRCA1,BRCA2和TP53突變的檢測。有關基因的詳細測試標準。下一代測序可以同時分析特定基因組,但臨床干預的結局數據有限,尤其是在低滲透性基因突變相關乳腺癌中。多基因小組的結果可能會給解釋和臨床決策帶來困難。目前,多基因測試主要用于研究目的。關于循環多基因測試中與某些基因相關的癌癥風險程度的數據有限。對于某些基因突變的攜帶者,缺乏完善的風險管理指南,這可能導致額外的監視和手術。盡管如此,多基因測試比單基因測試更具成本效益和時間效率,并且提供更高的突變檢測率。由于覆蓋范圍的增加,它可能會減少高風險家庭的數量,并導致發現基因突變的結果陰性。
   在香港,乳腺癌是女性人群中最常見的癌癥。香港遺傳性乳腺癌家庭登記處成立于2007年。它起著遺傳性乳腺癌,卵巢癌和前列腺癌家庭的數據登記處的作用,并且是一個成熟的慈善組織,為弱勢人群的基因檢測費用提供補貼。滿足選擇標準的1900多名乳腺癌和、或卵巢癌患者在香港接受了基因檢測。每個人都經過徹底的遺傳咨詢,以確保了解遺傳檢測的含義。為BRCA1和BRCA2篩選了大約600個先證者所有編碼外顯子的雙向Sanger測序和多重連接依賴性探針擴增產生的突變。鑒定突變的敏感性與具有良好生物信息學支持的金標準方法相當。下一代測序符合嚴格的質量標準,可以提供與SangerDNA測序分析相同的臨床測序結果。開始采用下一代DNA測序來加快分析工作流程,并在2011年擴展基因面板,使其包括TP53和PTEN進行測序。使用內部開發的基因組進行篩選后結果為陰性的病例將使用454GSJuniorSystem或MiSeq進一步測序。測序數據由內部完全開發的自動生物信息學流水線進行分析。在招募的患者中,一個4基因面板BRCA1,BRCA2,TP53和PTEN的突變篩選結果表明,有9%的人攜帶這種突變。盡管如此,許多臨床高危患者的上述基因測試均為陰性。這表明在將覆蓋范圍擴展到不同的低滲透性基因方面還有進一步的潛力,最近據報道在我們的測試策略中對導致遺傳性乳腺癌很重要。
   對個體患遺傳性癌癥風險的臨床評估是基于對家族史,發病年齡和癌癥類型的評估。分子遺傳學測試的進展已經確定許多與乳腺癌和、或卵巢癌的遺傳易感性相關的基因,例如BRCA1,BRCA2,PTEN和TP53。最近針對遺傳性癌癥的下一代測序技術和多基因面板測試的引入迅速改變了高危患者及其家人的臨床方法。盡管仍然存在局限性,但患有遺傳性或家族性乳腺癌、卵巢癌的個體可能會受益于包括預防,篩查和靶向治療在內的策略。應為合適的患者和家庭提供遺傳咨詢和檢測。

 
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