基因檢測
基因檢測
利用遺傳結果來提高安全性
利用遺傳結果來提高安全性

  同時獲得藥物基因組和遺傳易感性信息的能力開辟了使用一種技術的有益功能來支持另一種技術的可能性。例如,RYR1和CACNA1S這些基因與惡性高熱敏感性有關,這可能會限制麻醉期間某些藥物的使用。因此,這對醫學遺傳學和藥物基因組學領域都具有影響,因為MHS分別受到了美國醫學遺傳學學院和臨床藥物遺傳學實施聯合會的關注。雖然用于MHS的醫學遺傳學和藥物基因組學之間的遺傳變異的范圍,方法和分配有所不同,但兩者可以通過相交方式對醫療保健提供者產生積極影響并改善患者護理。
   2015年,SanfordHealth啟動了一項精密醫學計劃,旨在為腫瘤基因檢測網衛生系統中的近200萬患者提供綜合的先發性基因篩查。使用高通量的SNP基因分型平臺,可將醫學易感性和藥物基因組學結果直接返回給EMR以進行臨床使用。PGx平臺目前篩選11種基因,并可以警告提供者43種藥物與基因之間的相互作用。MAP平臺可識別59種基因的致病性和可能致病性變異體,這些變異體與多種健康狀況有關,包括癌癥,心血管疾病,代謝紊亂和其他疾病。
   通過利用已廣泛用于藥物基因組學的臨床決策支持的好處,腫瘤基因檢測網設計并實施了一種新型警報,可將麻醉藥的已知致病變體實時告知麻醉醫生。在下面的文章中,腫瘤基因檢測網提供了惡性高熱的簡要背景,討論了用于麻醉醫師的主動MHS警報系統的開發,并回顧了該平臺第一年產生的利用率數據。
   惡性高熱是通過吸入揮發性麻醉藥和琥珀酰膽堿引起的威脅生命的反應。在易感人群中,暴露會導致心肌細胞中鈣離子螯合失調。產生的高代謝狀態是MH的標志,與高碳血癥和增加的氧氣消耗有關。也常常發生相應的體溫升高,為此疾病而得名。持續,未經調節的肌肉收縮引起的肌肉骨骼標志從痙攣廣義肌強直是常見,但不特異病征性。其他常見的非特異性臨床體征包括高血壓,心動過速,發和心律不齊。沒有識別和迅速干預,MH會發展為威脅生命的代謝危機,可能導致酸中毒,橫紋肌溶解,器官衰竭和死亡。
   MH于1960年首次描述為一名在用氟烷麻醉下發生熱療的患者。后來發現該患者有十例因全身麻醉手術死亡的家族史。雖然MH死亡率在美國已自20世紀60年代大幅度下降,死亡仍在發生的情況下,MH。避免MH的經典臨床方法是術前篩查,包括麻醉師或護士麻醉師詳細的家族和個人病史。當存在家族或個人病史的臨床懷疑并且不能排除MHS的診斷時,必須避免吸入性麻醉藥和琥珀酰膽堿的揮發,應清洗麻醉機并需要加強圍手術期監視。
   據報道,MH的發病率差異很大,根據消息來源,估計全世界范圍內每個民族的MH發生率在1:5000和1:250,000之間。但是,已知基因中病原體變異的患病率可能高達1:2000–1:3000。發病率和患病率之間的差異可能歸因于未曾暴露于病原體的個體中的外顯率不完全或病原體的存在。
   MHS與編碼骨骼肌鈣通道亞基的基因中的致病變異有關。該RYR1基因編碼RYR1鈣通道和CACNA1S為α基因編碼1S二氫吡啶受體的亞單位8。該α1S亞基位于肌肉細胞的外膜中,并將電信號從細胞表面傳遞到細胞內部。RYR1鈣通道位于肌漿網的內部細胞膜上,并為鈣離子從肌漿網轉移到細胞質提供了通道。如果任一通道異常,通常觸發鈣從肌質網釋放到細胞內空間的藥物可能會導致反應失控。因此,據信不受調節的細胞內鈣升高會觸發代謝亢進狀態,并增加CO2的產生通過無氧代謝。這些細胞過程最終導致通常與MH相關的體征:體溫過高,肌肉僵硬和高碳血癥。
   MHS被遺傳為外顯率降低的常染色體顯性遺傳。患有常染色體顯性遺傳疾病的個體具有一種致病變異,會增加出現相關癥狀的可能性。降低的外顯率意味著并非所有攜帶病原體的個體都會罹患MH,但是該個體罹患MH的風險更高。所有攜帶致病變異的個體都有50%的機會將變異傳給他們的每個后代。繼承該變體的后代也將擁有MHS。因此,關鍵的區別是惡性高熱易感性的遺傳易感性的臨床表現。
   與MHS有關的藥物分為兩類,在結構上無關:揮發性吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿。此類藥物在結構上與二乙醚有關,這些現代迭代都偏愛鹵代官能團。地氟醚,異氟烷和七氟醚的化學結構分類為取代的鹵代醚,氟烷類為取代的鹵代烷烴。它們的作用主要通過脊髓和大腦看到。在微觀層面上,機械地影響突觸和軸突;并在分子上影響突觸前和突觸后的膜。這些藥物觸發MH級聯反應的確切機制尚不清楚,但有證據表明揮發性麻醉藥可能會直接影響隔離鈣的肌漿網。此外,效果被認為是劑量依賴性的。所有有效的揮發性麻醉劑被認為是MH的等效觸發器。
   琥珀酰膽堿,一種去極化的肌肉松弛劑,與神經肌肉接頭的突觸后乙酰膽堿受體結合,導致去極化和通道開放的初始激活。通常,肌肉膜的去極化會導致持續的收縮,然后隨著琥珀酰膽堿從受體上解離而放松。但是,對于患有RYR1或CACNAS1的患者突變時,RYR1蛋白通道保持開放,并允許鈣釋放超負荷導致攣縮。盡管結果相似,但琥珀酰膽堿與揮發性麻醉劑沒有任何結構或功能相似性。琥珀酰膽堿導致MHS的機制目前尚不確定,盡管最近提出的機制-激發偶聯鈣進入-表明具有RYR1和二氫吡啶受體突變的個體可能由于信號通路失敗而增強了鈣進入肌管的能力。
   精準醫學-根據每個患者獨特的遺傳,社會或環境影響提供定制的醫療保健-本質上是跨學科的,需要各個專業的醫療保健專業人員積極參與。不同的角色高度專業化,每個角色都是確保最安全的護理,藥物輸送和醫療管理所必需的。
   在腫瘤基因檢測網機構內,由遺傳咨詢師,醫學遺傳學家,藥劑師,實驗室主任和高級管理人員組成的多學科團隊定期審查MAP陽性和PGx的重要結果。先發制人的基因篩查計劃整合了基礎設施和技術,以向患者返回高質量的結果,并為臨床人員提供支持。腫瘤基因檢測網的集成方法確保EMR中的功能支持所有照顧腫瘤基因檢測網患者的提供者。
   患者可以通過其在線病歷門戶直接訪問并參與先發性基因篩查。一旦患者完成入組,便會在患者的初級保健提供者處下達命令,并收集血液樣本并將其發送至分子遺傳學實驗室。進行DNA提取和基因分型。實驗室主任驗證PGx和MAP結果。通過正交方法確認鑒定出的任何可行的致病性或可能的致病性變體。離散結果通過將實驗室信息管理系統鏈接到EMR的自動化過程輸入到EMR中。此外,一個自動的購物籃內消息系統將MAP陽性結果直接傳達給遺傳咨詢和藥房團隊。
   MAP陽性結果通過協調的異步臨床過程傳達給臨床醫生和患者。實驗室遺傳咨詢師為醫師提供指導,并與訂購醫師和患者協調臨床隨訪。然后將具有RYR1或CACNA1S變體的MAP陽性患者轉介給臨床遺傳咨詢師和醫學遺傳學家。由于吸入麻醉劑會引起與MHS相關的藥物治療,臨床藥劑師將復查藥物治療史并更新患者的病史清單。
   整個企業的PGx委員會負責所有遺傳學與基因組CDS的審查和批準,警報的語言和基因變體的分類均在該委員會的權限之內。該委員會由醫師,藥劑師,遺傳顧問,實驗室主任和管理人員組成。PGx委員會征詢相關專家和利益相關者的反饋意見,并為MHSCDS咨詢了麻醉標準化委員會,以提供主題專業知識,并確定麻醉模塊內CDS警報的最佳放置位置,以確保手術室工作人員及時收到通知,而不必引起不必要的注意打斷了。
   在EMR時代,醫療機構越來越依賴可編程功能來提供安全有效的患者護理。但是,需求因醫療系統中的設置和位置而異。EMR平臺針對多種參數使用多種警報,例如過敏,健康維護,疫苗和藥物相互作用。盡管麻醉模塊具有許多支持患者安全的工具,但并未包括遺傳結果的整合。必須采用一種新穎的方法來確保麻醉醫師在適當的時間獲得正確的信息,同時限制分心。這就需要創建一個規則系統,以在麻醉模塊內實時觸發警報。
   在實驗室確認RYR1或CACNA1S的病原體或可能的病原體變異后,MHS診斷代碼會輸入到患者的病史中。從那時起,麻醉學模塊狀態板會在三個不同區域之一提醒麻醉師進行MHS診斷。首先,麻醉師在麻醉師術前準備過程中會收到被動警報,以在術前評估中確定陽性病史項目。其次,每次麻醉術中的工作空間初始化時,都會出現一個警告框。該警報要求用戶確認警報,并提供指向信息和預防策略的超鏈接。最后,在整個遇到過程中,麻醉師的術中工作空間的底角會顯示第三個通知。盡管有冗余,但警報仍被設計為限制警報疲勞,只有一個警報需要額外的確認。
   腫瘤基因檢測網于2016年實施了先發制人的基因篩查平臺,并基于該計劃的早期成功,于2018年11月開發并啟用了MHSCDS。在投入運營的第一年之后,腫瘤基因檢測網完成了對MHSCDS流程和結果的初步審查。確定了具有RYR1或CACNA1S致病性或可能致病性變異的個體,并完成了圖表審查,以確定觸發劑的暴露量和任何后續結果。
   在手稿準備時,已有10,611名患者通過腫瘤基因檢測網的平臺完成了PGx和MAP篩查。在此期間,已發現13個人具有MHS陽性變異體:8個RYR1致病性變異體,5個RYR1可能致病性變異體和1個CACNA1S致病性變異體。所有13個人都是該突變的雜合子。所有人都與遺傳咨詢師或醫學遺傳學家會面。
   在13名MHS陽性患者的隊列中,任何時候都沒有與MHS相關的臨床事件。13名患者中有10名沒有吸入麻醉藥或琥珀酰膽堿的病史。其余三名患者至少經歷過一次接受琥珀膽堿或吸入麻醉藥的接觸;但是,在這兩種情況下,由于沒有可用的病例日志,腫瘤基因檢測網無法確認藥物的給藥或麻醉指標。值得注意的是,記錄表明第三位患者在過去的麻醉期間確實接受了琥珀酰膽堿和地氟醚。患者的潮氣末CO2發生了微小但無法解釋的跳躍的基線從32-45毫米汞柱,到40年代中期一直保持到整個麻醉階段。溫度,O2飽和度,心率和血壓穩定且在正常范圍內,未發現MH的其他體征或癥狀。
   在診斷出MHS之后,兩名患者接受了需要全身麻醉的大手術。在這些相遇期間,每次遇到兩個不同的提供程序時,總共發出了八個警報。對于這兩名患者,術前評估均注意到病原體的存在和對惡性體溫過高的敏感性,這提示警報系統和病歷文件提供了準確及時的信息。在這些遭遇期間的任何時間都沒有命令或給予吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿,這與機構政策相一致,該政策要求對具有MHS個人或家族病史的患者使用完全靜脈麻醉技術。遺傳性或體外驗證性測試攣縮測試不定期進行。針對MHS患者的其他機構政策包括麻醉機的清潔程序,麻醉區域中惡性高熱治療套件的可用性以及對麻醉提供者的年度MH能力培訓。
   將遺傳數據整合到EMR中可以為臨床醫生提供新的信息來源,并為解決難題提供新穎的方法。CDS功能最初用于住院或非臥床環境中的臨床藥物基因組學,但顯示出靈活性和潛在用途,可以將遺傳和基因組數據的范圍擴展到一線臨床應用中。如上所述,該技術可以將MHS的實時警報生成到麻醉工作流程中,從而可以避免嚴重的副作用。當然,需要進一步的工作來了解這些警報的影響,并且幾乎肯定需要更多的患者和更長的時間來完全掌握具有罕見遺傳變異的患者的預后。腫瘤基因檢測網在本手稿中描述的方法絕不是第一個將藥物基因以及具有醫療作用的易感性歸還給EMR的方法。克羅斯林等。描述了一個過程,通過該過程可以對生物庫樣品中的病原體進行優先排序,測序并返回到EMR。這項研究使用了排序算法對變體進行優先級排序,并選擇了生物庫參與者的一個子集并重新同意。值得注意的是,MH,心律不齊和高膽固醇血癥的致病變異是優先返回EMR的變體之一。最終,Crosslin及其同事得出結論,隨著生物信息學的發展和新的研究結果,EHR中的基因組整合將變得越來越重要。隨著遺傳疾病和藥物基因組學的迅速融合,納入非藥物代謝動力學靶標意義重大。
   但是,本文中介紹的方法很重要,因為據腫瘤基因檢測網所知,這是實施為藥物基因組學而非遺傳易感性開發的臨床決策支持的首次嘗試。盡管有人認為RYR1和CACNA1S已經被認為是藥物基因,但是該方法與標準PGx實施方法不同。還必須考慮到這種方法可以擴展到其他不被認為是傳統藥物基因但可能具有藥物治療意義的基因,例如心力衰竭,長QT綜合征,心律不齊或家族性高膽固醇血癥。然而,將CDS用于罕見的遺傳疾病或遺傳易感性并非沒有局限性,并且確實要求腫瘤基因檢測網考慮一些理論問題。首先,鑒于某些遺傳傾向的相對稀少,腫瘤基因檢測網必須考慮這種平臺的實用性。在本報告中,腫瘤基因檢測網計算出腫瘤基因檢測網的基因分型隊列中MHS病原體變異的患病率為0.12%,比以前的報告中普遍得多。盡管如此,這些變體還是相對罕見的,迄今為止,尚無任何受影響個體的MH事件報告。這就產生了相對效用和成本效益的問題。其次,對于許多可能考慮實施此方法的機構來說,存在重大的技術限制。如果將MHS臨床決策支持添加到現有PGxCDS平臺,則增加的成本可以忽略不計。但是,CDS的實施和維護很昂貴,而且MHS的獨立警報可能并不能證明成本合理。最后,該平臺是否會增加患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。對于許多可能考慮實施此方法的機構而言,存在重大的技術限制。如果將MHS臨床決策支持添加到現有PGxCDS平臺,則增加的成本可以忽略不計。但是,CDS的實施和維護很昂貴,而且MHS的獨立警報可能并不能證明成本合理。最后,該平臺是否會增加患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。對于許多可能考慮實施此方法的機構而言,存在重大的技術限制。如果將MHS臨床決策支持添加到現有PGxCDS平臺,則增加的成本可以忽略不計。但是,CDS的實施和維護很昂貴,而且MHS的獨立警報可能并不能證明成本合理。最后,該平臺是否會增加患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。如果將MHS臨床決策支持添加到現有PGxCDS平臺,則增加的成本可以忽略不計。但是,CDS的實施和維護很昂貴,而且MHS的獨立警報可能并不能證明成本合理。最后,該平臺是否會增加患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。如果將MHS臨床決策支持添加到現有PGxCDS平臺,則增加的成本可以忽略不計。但是,CDS的實施和維護很昂貴,而且MHS的獨立警報可能并不能證明成本合理。最后,該平臺是否會增加患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。究竟該平臺能否提高患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。究竟該平臺能否提高患者安全性尚不確定。一個大問題涉及MHS致病變異的知識是否比最佳臨床實踐更好。如上所述,需要更多的時間和研究來回答這些問題。
   遺傳信息通常引起的另一項關注涉及結果的隱私和機密性。對該主題的完整討論不在本文討論范圍之內,但是通常,藥物基因組學的主要倫理問題傳統上涉及成本控制,公平獲得測試和保密性。然而,即使在這些情況下,重大的道德困境還是很少的,偶然泄露結果可能意義不大。與此形成鮮明對比的是,醫學遺傳學的某些領域提出了深遠的倫理挑戰,例如癌癥,心臟病或絕癥等醫學易感性的遺傳性。因此,藥物基因組學與醫學易感性的融合可能需要腫瘤基因檢測網考慮不僅藥物治療的意義,但也要更加重視這些結果的隱私性。鑒于基因檢測結果永久存儲在EMR中,可以通過常規的行政或臨床流程將此信息透露給保險公司或其他承保實體,這是可行的。諸如《2008年遺傳信息非歧視法》之類的立法為健康保險公司和雇主提供了一些針對遺傳歧視的法律保護。然而,應盡一切可能使遺傳與基因組數據的披露最小化。腫瘤基因檢測網方法的優勢包括對基因組結果的內部分析,基于EMR的安全患者對結果的訪問以及支持醫師與患者動態的多學科團隊。這些策略中的每一個都旨在有可能在機構外部披露信息。
   盡管有一些限制,但用于MHS的CDS警報系統可為一線員工提供額外的實時,暴露前通知。盡管罕見,但MH會危及生命,緊急醫療救助,及時獲得有關易感性的信息有可能預防嚴重的并發癥。腫瘤基因檢測網實施的工具利用了來自多個專業的專業知識,將信息直接傳遞到麻醉醫師的手中,并最終專注于將患者安全放在首位。
   遺傳和基因組數據僅在改善健康,預防疾病或避免傷害的范圍內有用。藥物基因組學和先發制人的遺傳篩選在實現這些目標方面取得了長足的進步,但是未來的戰略將需要新穎的,相互交織的方法來繼續這一勢頭。在本手稿中,腫瘤基因檢測網描述了針對惡性高熱敏感性的臨床決策支持的實施方法,惡性高熱易感性是目前涵蓋藥物基因組學和醫學遺傳學兩個學科的疾病狀態。各學科之間在方法,命名和使用方面存在顯著差異。盡管存在這些差異,但這兩個學科的目標和結果仍然避免了MH事件的發生。可能還有數十種其他經典遺傳疾病,其中藥物-基因相互作用可能影響治療,并且學科之間的共同努力可能要好于每個部分的總和。正如“轉化醫學”是將臺式發現推進到床邊治療的變革之舉一樣,精密醫學的不同專業領域也必須開始關注努力的融合,以便翻譯基因組數據以改善患者預后。如果這項工作取得成功,那么未來十年中,衛生系統可能會主動提醒醫務人員最佳的藥物治療或藥物治療,以避免具有多種遺傳易感性的患者。正如“轉化醫學”是將臺式發現推進到床邊治療的變革之舉一樣,精密醫學的不同專業領域也必須開始關注努力的融合,以便翻譯基因組數據以改善患者預后。如果這項工作取得成功,那么未來十年中,衛生系統可能會主動提醒醫務人員最佳的藥物治療或藥物治療,以避免具有廣泛遺傳易感性的患者。正如“轉化醫學”是將臺式發現推進到床邊治療的變革之舉一樣,精密醫學的不同專業領域也必須開始關注努力的融合,以便翻譯基因組數據以改善患者預后。如果這項工作取得成功,那么未來十年中,衛生系統可能會主動提醒醫務人員最佳的藥物治療或藥物治療,以避免具有廣泛遺傳易感性的患者。

 
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