基因檢測
基因檢測
癌癥基因檢測概述
癌癥基因檢測概述

  有人說,人類基因組計劃迎來了“基因組學革命”,并隨后為診斷測試行業提供了用于所有醫學領域,尤其是癌癥管理的新實驗室測試的潛力。基因檢測已經為患者和醫生所用,可提供信息以預測對遺傳性疾病的易感性,幫助個體治療方案并監測對治療的耐藥性。由于對公共衛生產生了更廣泛的影響,人們開始擔心需要對基因組測試進行上市前和上市后測試評估和監督。盡管已經開發出新的基因組測試并銷售給臨床醫生和患者,但是對于如何評估它們仍然存在嚴重的擔憂,尤其是在每個測試的臨床效用還沒有很好確定的情況下。在患者,臨床醫生,付款人,政策制定者和行業中,對于基因檢測的風險和收益仍然存在很大的不確定性。
   遺傳測試可以定義為任何基于基因的測試,用于預測疾病發展的風險,檢測新疾病或復發性疾病,確定個人和家庭的攜帶者狀況,確定產前或臨床診斷或預后,預測對治療的反應或協助指導疾病管理。
   根據GeneTests是美國國家衛生研究院資助的基因檢測實驗室目錄,在超過605個實驗室中,可以對975種以上疾病或狀況進行基因檢測,并且研究人員正在探索針對許多其他疾病或狀況進行檢測的方法。但是,這些測試大多數用于診斷罕見的單基因疾病,而少數用于新生兒篩查。對幾種罕見病例的家庭,已經對幾種稀有癌癥進行了常規檢測,例如視網膜母細胞瘤,兒童眼癌。威爾姆斯瘤,一種腎癌,通常在5歲之前出現;以及Li-Fraumeni綜合征,其中兒童和青年人會發展出各種癌癥,包括骨骼和胳膊和腿軟組織中的肉瘤,腦瘤,急性白血病和乳腺癌。此外,
   最近,科學家們發現了與常見癌癥的遺傳傾向有關的基因突變,據信這些突變占所有癌癥的約5-10%。在許多臨床研究計劃中,醫生已經在使用基因檢測來鑒定癌癥和癌前細胞中的DNA變化。此類檢測有助于早期發現;診斷;預后;蛋白呈陽性的腫瘤中的轉移性乳腺癌。對癌癥遺傳學的研究正在迅速進行,因為已經報道了許多惡性腫瘤的眾多基因,包括黑素瘤,淋巴瘤和白血病,肺癌,甲狀腺癌,腎細胞癌和其他幾種癌癥。
   塔夫茨-新英格蘭醫學中心的循證實踐中心最近代表醫療保健研究與質量局和醫療保險與醫療補助服務中心對癌癥中基于基因的測試進行了水平掃描。該項目的結果揭示了目前可用的廣泛基因檢測,從基本的蛋白質生物標記物,如甲胎蛋白到新的多基因測定Oncotype Dx,可預測疾病的復發在乳腺癌中。除了科學文獻和專家訪談外,還使用了灰色文獻。根據1999年召開的第四次國際灰色文學會議,灰色文學的定義是:“它是在各級政府,學術界,工商界以印刷和電子形式生產的,。灰色文獻可以包括報告,備忘錄,會議記錄,標準,技術文檔和政府文檔。通過這種多樣化的搜索,確定了針對9種不同癌癥的62種基因檢測。三分之一的測試用于血液系統惡性腫瘤,而其余的測試則用于實體瘤。大約四分之一的測試可用于預防癌癥。這包括一級預防,二級預防是指通過識別和表征相關因素直接干預惡性轉化過程,二級預防是指使用可能無法真正預防癌癥發作的方法進行早期檢測,。然而,我們發現的大多數基因檢測可用于提供診斷和預后信息,以及監測患者狀況和檢測疾病復發。
   視野掃描的第二個目的是確定目前在臨床癌癥治療中正在開發的基因檢測。盡管“發展中”一詞可以廣義地解釋,但本次調查的重點是確定那些可能具有更直接的臨床和商業潛力的癌癥基因檢測。通過對灰色文獻的系統搜索,確定了104個進行中的基因檢測。四分之三的測試針對死亡率排名前十位的最常見癌癥中的只有五項進行了開發。乳房,前列腺,肺,結直腸和卵巢占這五個最常見的適應癥。最后,盡管看起來幾乎所有正在開發的基因檢測都與癌癥的診斷和管理有關,。
   乳腺癌是影響北美和歐洲婦女的最常見惡性腫瘤。乳腺癌是美國女性中僅次于肺癌的第二大癌癥死亡原因。一些增加患乳腺癌風險的因素包括家族病史。研究表明,3–10%的乳腺癌可能與乳腺癌1或BRCA2基因的改變有關。
   突變的BRCA1基因已被確定為遺傳性乳腺癌和卵巢癌的主要危險因素,并被認為是預計在一年內預測的210,000例乳腺癌病例中的約2-3%的原因,多達四分之一的案例發生在45歲以下的女性中。科學家還發現了第二個乳腺癌基因BRCA2的證據。通過分離這些基因,可以進行血液檢查以最佳管理BRCA突變攜帶者。在美國,Myriad Genetics擁有BRCA1和BRCA2測試的專有權基因突變,他們市場的一個叫BRACAnalysis綜合測試。測試費用從單突變分析的350美元到2975美元的兩個基因的全序列分析不等。該公司還提供一個特殊的屏幕,用于篩選在阿什肯納茲猶太人口中常見的幾種突變,價格為415美元。
   對于BRCA突變測試呈陽性的女性,他們的選擇范圍從增加的監測到預防措施。最近幾項預防乳腺癌的研究的重點是測試稱為選擇性雌激素受體調節劑的藥物的有效性,該藥物在某些組織上的作用類似于雌激素,但會阻斷雌激素對其他組織的作用。許多研究表明,他莫昔芬藥物似乎可以有效地預防高危婦女的乳腺癌。目前正在進行更多的臨床試驗,以評估其他SERM和芳香酶抑制劑在預防乳腺癌中的作用。
   但是,與選擇其他預防措施的婦女相比,現在服用該藥的婦女相對較少。預防性乳房切除術后,BRCA突變攜帶者顯示乳腺癌風險降低了90%,預防性卵巢切除術后卵巢癌風險降低了85%,乳腺癌降低了25%。
   識別乳腺癌患者的其他測試,例如確定雌激素受體,孕激素受體和赫賽汀受體狀態的測定,已常規進行,并已用于治療規劃十多年。通過免疫組織化學或生化分析,在一次集中于一個基因或幾個基因的研究中,已經鑒定出數百種其他推論標記。但是,只有其中一些已經過臨床驗證。
   Oncotype Dx是一種新的多基因檢測方法,可預測乳腺癌的疾病復發。Oncotype Dx可以量化患有新診斷的早期乳腺癌的女性乳腺癌復發的可能性。該測定法分析了一組21個基因的表達,結果以Recurrence Score的形式提供。使用復發分數,可以將患者分為疾病復發的低,中和高風險類別。
   在他莫昔芬治療的淋巴結陰性,雌激素受體陽性的乳腺癌患者中已驗證了復發評分。Hornberger及其同事報告說,在假設的100名患者中,平均復發率可將經過質量調整的生存期平均提高8.6年,并降低總成本202,828美元。然而,對于未接受輔助全身治療的淋巴結陰性乳腺癌患者,復發評分不能預測遠處疾病的復發。
   大多數卵巢癌病例不是已知遺傳突變的結果;因此,大多數婦女不會從基因檢測中受益。但是,當一個人繼承BRCA1或BRCA2突變的比例從普通人群的1.5%上升到攜帶BRCA突變的人群的5-40%時,罹患卵巢癌的終生風險將大大增加。
   癌癥抗原125與超聲相結合,正被用于監視卵巢癌高危女性,作為治療反應指標并監測復發性疾病的檢測。但是,CA-125生物標志物作為獨立的篩選工具,其特異性較低,并且由于其他非癌性條件而可以提高。在最近的論文中,被診斷出患有早期卵巢癌的婦女已經證明了這種生物標志物的升高,單獨顯示陽性預測值為13% ,聯合超聲顯示為17%。
   當前,沒有基于CA-125和超聲結果來區分良性和惡性疾病的普遍接受的標準。此外,美國預防服務工作隊于2004年重申了其早于1996年的反對常規篩查卵巢癌的建議。。盡管USPSTF找到了公平的證據,表明用CA-125或經陰道超聲篩查可以比不進行篩查時更早地檢測到卵巢癌,但USPSTF還發現了合理的證據,早期檢測對卵巢癌的影響很小。卵巢癌死亡率。由于卵巢癌的患病率低和陽性篩查試驗后診斷性檢查的侵入性,USPSTF得出結論,篩查卵巢癌的潛在危害大于潛在收益。結果,USPSTF目前建議不要常規篩查卵巢癌。
   分子遺傳學的新功能為基因組學和蛋白質組學的發展提供了手段。當前,有幾種方法可以用來獲得蛋白質組學模式,其中包括一種以OvaCheck TM的名稱普及的電噴霧電離方法。
   OvaCheck是一項基于血清的診斷測試,由臨床蛋白質組學公司Correlogic Systems Inc.開發,以幫助檢測和早期識別高危人群中與卵巢癌相關的蛋白質表達模式。在美國國家癌癥研究所和美國FDA進行的聯合診斷研究中,該測試產生了令人鼓舞的結果,顯示出100%的敏感性和95%的特異性,陽性預測值為94%。
   未來可能的卵巢癌基因檢測還包括不同生物標記物的組合,即使在早期階段,也可能能夠可靠地檢測出癌癥。研究人員目前正在評估一項血液測試,該測試可以測量四種潛在的生物標志物,僅這一項就無法區分癌癥女性和沒有癌癥的女性。然而,這四種標記物一起正確地診斷了100名癌癥患者中的96名,包括24名I / II期癌癥患者中的23名。
   遺傳性非息肉病性結直腸癌是由DNA錯配修復基因突變引起的常染色體顯性遺傳疾病,與多種惡性腫瘤的患病風險顯著增加有關。muts同源2和mutL同源1基因中的微衛星不穩定性和種系錯配修復突變,在診斷為大腸癌的2–5%的患者中根據對145,290例預期結直腸癌新病例的總體估算,2005年美國各種報告預計將占大約2900-7300例結直腸癌病例。
   盡管HNPCC對大腸癌的風險相對較低,但是發現HNPCC相關腫瘤患者的重要性日益得到認可,因為它可能與患者的治療,隨后的惡性腫瘤監測以及患病家庭成員的癌癥預防有關。至少有兩項研究和成本效益分析發現,基于基因檢測的結果,大腸癌的減少和大腸癌篩查的死亡率。相比之下,篩查其他形式的HNPCC相關癌癥的有效性仍然未知。
   隨著基因檢測的快速增長,無論是目前可用的還是正在發展用于癌癥的基因檢測,人們都意識到缺乏將基因組檢測整合到臨床實踐中的基于證據的過程。關于基因檢測實施和監督的現狀,已經提出了許多問題,包括在檢測商業化之前需要發展證據來確定功效和成本效益的問題。此外,隨著消費者對新基因組技術的興趣和需求不斷增長,它對及時,可靠信息的需求日益迫切,這將使醫療保健提供者和付款人,消費者和政策制定者能夠區分安全有用的測試。專家小組提出了關于開發安全有效的基因檢測的建議,專業組織和臨床專家,包括美國國立衛生研究院國防部基因檢測工作隊和美國基因檢測咨詢委員會以及疾病控制中心的基因組和疾病預防辦公室。但是,尚未開發出一種有效地將基因組應用轉化為臨床實踐和健康政策的協調方法。
   疾病預防控制中心基因組和疾病預防辦公室開發的“實踐和預防中的基因組應用評估”項目的主要重點是建立一個獨立的非聯邦工作組,該工作組由12名在此領域具有專門知識的人組成作為循證審查,臨床實踐,公共衛生,實驗室實踐,基因組學,流行病學,經濟學,倫理學,政策和衛生技術評估。工作組的一個主要目標是在科學證據與隨后得出的結論/建議和信息之間建立明確的聯系。
   為了滿足對基因檢測評估新方法的需求,美國疾病預防控制中心在2001年資助了血液研究基金會,開發了一個模型系統,用于匯編,分析,更新和傳播有關基因組檢測安全性和有效性的現有數據。 。縮略詞ACCE描述了模型過程,代表評估的四個組成部分:分析有效性,臨床有效性,臨床效用以及相關的道德,法律和社會影響。ACCE模型代表了一種評估新興基因檢測數據的過程,旨在評估在臨床和公共衛生環境中篩查和管理復雜疾病時基因組檢測的診斷準確性,利弊的證據。
   該過程的重要副產品是識別知識差距。ACCE方法建立在Wald和Cuckle最初描述的方法以及秘書的基因檢測咨詢委員會引入的術語的基礎上。
   在美國,目前沒有法規來評估基因檢測的準確性和可靠性。實驗室開發的大多數基因檢測均歸類為服務,美國FDA對此不予監管。只有少數幾個州建立了一些監管指南。鑒于少數公司已經開始向公眾直接銷售測試套件,因此缺乏政府監督尤其麻煩。根據FDA SACGT的建議,美國FDA現在正在開發一個模板,用于審查實驗室特定的自釀基因檢測。
   通常認為,接受基因檢測的患者應充分了解陽性和陰性結果的含義以及陽性或陰性結果作為疾病預測因子的確定性水平。但是,用于指導患者這些參數的知識庫仍在不斷發展。基因檢測的不確定收益必須與對患者的潛在傷害相平衡,其中包括對篩查程序的風險,可能導致額外但不必要的測試的假陽性結果的可能性以及與之相關的心理,社會和經濟影響測試結果呈陽性。
   基因檢測本身的物理風險很小,通常僅提供血液樣本即可。任何潛在的風險都與測試結果可能影響人的生活的方式有關。
   通過了解一個人可能會或可能不會發展一種嚴重疾病而引起一些情緒。疾病家庭中的許多人已經看到近親成為該疾病的受害者。他們攜帶疾病基因的消息可能引發抑郁甚至絕望。
   幾項研究檢查了基因檢測對癌癥的心理影響。與沒有基因突變甚至攜帶者的人相比,拒絕基因檢測的人發現抑郁癥狀的風險增加。隨著基因檢測可用于不同類型的家族性癌癥,由于有證據表明基因檢測的影響可能對每種類型的家族性癌癥都是獨特的,因此將需要進行更多的研究。
   在開創性的癌癥預測性基因檢測的先驅中,基因咨詢起著至關重要的作用。考慮進行基因檢測的個人應在檢測前與經過專門培訓的衛生專業人員會面,以確保他們具有足夠的平衡信息以提供知情同意。此外,遺傳咨詢師的作用是確保該人做好心理準備以應對陽性結果的可能性,并學習如何安排適當的預防和篩查措施。
   重要的是要記住,盡管所有癌癥都可以追溯到“遺傳”病因,但大多數惡性腫瘤是由于體細胞突變而不是遺傳突變。即使對于來自患有多個癌癥成員的家庭的個人,這仍然是正確的。乳腺癌,結腸癌或前列腺癌等癌癥非常普遍,以至于明顯的家庭聚集可能純粹是偶然發生的。同時,趨于老年的癌癥更可能是由獲得性突變而非遺傳性突變引起的。
   準確的基因檢測應該能夠確定一個人是否攜帶疾病相關的基因突變。但是,各種因素都會影響一個人實際患上這種疾病的機會。除非他或她采取有效的預防措施,否則幾乎每個具有家族性腺瘤性息肉病基因的人都有一天會發展成結腸癌。相比之下,攜帶BRCA1乳腺癌易感基因的女性中大約80%會在65歲時患乳腺癌,這一風險很高,但并非絕對危險。這些例子共同強調了在急于將這些測試用于商業用途以及在某些情況下直接提供給消費者之前,了解和評估癌癥基因檢測的臨床有效性和實用性的重要性。
   基因檢測最重要的局限性可能在于檢測信息通常無法與現有的診斷方法和療法相匹配。許多類型的癌癥仍然缺乏最佳的篩查程序。即使在具有已知易感性的個體中,通常也無法檢測到早期癌癥。結果,一個主要的倫理問題仍然存在:如果沒有可用的治療方法,是否應該進行基因檢測?
   在遺傳性乳腺癌中,乳腺鉬靶X線攝影的頻繁篩查提供了盡早發現的最佳機會,但缺乏預防。此外,乳腺X線攝影術對年輕女性的腺性乳房最無效,因為遺傳的易感性基因使年輕女性的乳腺癌風險最大。目前,全乳房切除術是攜帶遺傳易感基因突變的女性可用的唯一預防策略。然而,由于外科手術不能保證去除所有惡性細胞,所以即使是這種根本措施也不是最理想的。
   基因檢測提出了嚴重的保密和歧視問題。隨著技術的進步使基因檢測變得可商業獲得和更容易獲得,人們越來越擔心基因檢測提供的信息可能被雇主或保險公司用來拒絕為員工和患者提供服務或承保。隨后,另一種基于基因檢測的歧視形式將是最壞的情況,即提供者基于基因檢測拒絕保險或增加保險費,或者雇主使用此信息來雇用,分配或解雇雇員。顯然,對于社會及其政府而言,現在必須優先考慮制定全面的立法和嚴格執行的法規,以保護人們免受基因歧視。
   研究人員繼續探索和開發簡單,經濟高效且準確的基因檢測。但是,科學家在開發針對惡性疾病的基因檢測時面臨許多挑戰。首先,基因和突變的基本性質使其分析變得復雜:例如,一種疾病可能是由多個基因的突變引起的;一個基因可能與一種以上疾病有關;一個基因可能會改變其他幾個基因的表達。必須考慮的其他重要問題包括測試方法,訂購基因檢測的授權,知情同意的責任,實驗室人員的要求以及執行基因檢測的不同類型實驗室的監管要求。總體而言,開發針對癌癥的基因檢測仍面臨重大挑戰。
   直到最近,主要通過檢查受影響個體的家族史來確定多種疾病的遺傳傾向。人類基因組計劃迎來了基因組學革命,并推動了診斷測試行業的發展,有望為癌癥治療領域提供新的實驗室測試方法。基因檢測已經為患者和醫生所用,可提供信息以幫助個體治療方案,監測對治療的抵抗力并預測對遺傳性疾病的易感性。然而,盡管在醫療決策中做出了努力利用遺傳信息的努力,但很少有經過驗證的遺傳技術實例可以以臨床許可和規范的方式使用它們。

 
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