基因檢測
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激素受體陽性乳腺癌患者
激素受體陽性乳腺癌患者

  隨著發病率和死亡率的增加,自2010年以來,癌癥已成為中國的主要死亡原因,現已成為主要的公共衛生問題。乳腺癌是婦女在發展中國家和發達國家都最常診斷出的癌癥是全世界婦女。中國乳腺癌的發病率正在以全球兩倍的速度增長。估計表明,到2021年,總數將達到250萬,這表明經濟負擔非常高。
   乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤,其發生和發展受體內雌激素水平的影響。中國女性乳腺癌具有獨特的受體表達特征。激素受體陽性患者占60%以上,內分泌治療是綜合治療的重要手段之一。研究表明,內分泌治療5年可以顯著降低治療期間和治療后早期雌激素受體陽性乳腺癌的復發率。選擇性雌激素受體調節劑,他莫昔芬已成為治療5年的標準。但是,TAM治療的功效存在巨大差異,并且對大約40%的HR+乳腺癌患者無效,最終導致腫瘤進展。
   多年來,世界各地的學者一直在努力尋找一種可靠的標記物,以預測TAM的治療效果并提高其安全性和有效性。研究集中在CYP2D6上。作為前藥,TAM表現出極弱的抗腫瘤作用,并且主要受CYP3A4/5和CYP2D6的調節。這些酶的基因型和表型可能會影響活性代謝物的濃度。CYP3A4/5是肝臟中最豐富的藥物代謝酶,其基因多態性的比例相對較低,對藥物代謝的影響可忽略不計。CYP2D6實質上影響TAM代謝。TAM的主要活性代謝產物包括4-hydroxyTAM和Endoxifen。多項研究證實CYP2D6基因型和TAM藥物代謝濃度密切相關的臨床療效。在2006年,FDA要求制造商在TAM規范中包括CYP2D6的藥物基因組學信息,這些信息可用來預測TAM在不同基因型患者中的療效和毒性。
   CYP2D6基因突變的頻率存在巨大的種族差異,CYP2D6*3,CYP2D6*4,CYP2D6*5和CYP2D6*6是在白種人中發現的主要無效等位基因。相反,CYP2D6*10是亞洲人群中最常見的多態性,占人群的50%。最新的薈萃分析顯示,CYP2D6*10/*10基因型與亞洲女性乳腺癌患者接受TAM輔助治療的無病生存期和復發之間存在顯著相關性。臨床發現還表明,CYP2D6*10基因多態性與中國乳腺癌患者的TAM治療相關,T基因型乳腺癌患者接受TAM的臨床療效較差。然而,另一種非甾體三苯基乙烯SERMtoremifene是TAM的氯乙基衍生物,其性能明顯優于前者,并且其代謝途徑不同于通過CYP2D6發生的代謝途徑。與TAM,在患者的臨床益處服用TOR治療乳腺癌不大可能受到影響CYP2D6*10基因型。因此,可以通過測試CYP2D6基因型來優化內分泌治療策略。但是,CYP2D6在中國的臨床實踐中,基因檢測很難推廣,這主要是由于該國的醫療資源有限以及藥物基因組學的成本效益研究有限。因此,將CYP2D6藥物基因檢測納入醫療保險報銷政策會遇到困難。因此,從中國社會的角度出發,進行了成本-效果分析,以確定CYP2D6*10基因檢測對SERM治療的HR+乳腺癌中國婦女的管理的成本-效果。結果可為臨床治療決策和合理優化醫療資源提供經濟依據。
   臨床數據資源主要基于Lan的臨床發現,即原發性乳腺癌患者在完成原發性手術后接受輔助TAM或TOR治療。使用以下納入標準:診斷為浸潤性乳腺癌;對乳腺癌免疫組織化學呈陽性的雌激素受體或孕激素受體;手術5年后開始將TAM或TOR作為標準輔助治療,并且在確定復發后停止TAM或TOR。
   馬爾可夫模型由TreeAgeSoftware建立。包括以下三個健康狀況因素:DFS,復發性疾病和死亡。假定所有患者在納入模型后都處于無病狀態,并且每個患者只能在一個模型周期內從一種狀態轉換為另一種狀態或保持不變。根據Lan,Kimura和Ye的試驗中Kaplan-Meier曲線的生存數據。使用GetData獲得了DFS的離散數據和總體生存期。為了計算生存概率,使用R軟件通過Weibull生存模擬獲得了比例和形狀參數,然后在分析中使用了Weibull分布。此外,在應用Weibull分布時,模型的預測生存曲線與試驗中的Kaplan-Meier曲線非常吻合。
   馬爾可夫模型的周期長度設置為1個月,運行時間設置為360個月。質量調整生命年是該模型的主要有效指標。成本和效果折現率設置為每年3%。在Lan的臨床研究中,使用質譜法對基因等位基因進行了區分,該方法具有靈敏度高,特異性強,重現性好的特點。因此,腫瘤基因檢測網假設在腫瘤基因檢測網的模型中基因檢測的敏感性和特異性為100%。根據Lan的研究,該模型的主要治療策略分為三種策略。
   本研究考慮的費用,包括所有直接醫療費用和直接非醫療費用,是從中國社會的角度估計的。成本數據來自國家癌癥中心的城市癌癥早期診斷和治療計劃。前者包括在DFS和RD期間的藥品費用,檢查和檢查以及管理費用。鑒于TAM和TOR治療組的不良事件通常相似,因此在這項研究中忽略了不良反應的治療費用。后者主要包括損失的工作成本,運輸成本和患者的時間成本。
   健康效用值可用于將疾病狀態下的生存年轉換為完全健康的一年。效用值在完全健康狀態下為1,在完全失效狀態下為0。根據以前的文獻,在疾病穩定狀態和疾病進展中的效用值分別設置為0.8和0.73。
   當干預計劃更有效但成本更高時,通常會進行增量分析以闡明成本效益,結果以增量成本效益比表示。ICER定義為每增加一個QALY的增量成本。根據世衛組織的建議,支付意愿閾值被設置為人均GDP的三倍。如果ICER低于人均GDP,則干預計劃的成本是完全值得的。如果ICER是人均GDP的一到三倍,那么增加的成本是可以接受的;否則,它就沒有成本效益。
   單向敏感性分析是指檢查更改參數的效果,同時保持其他參數對模型結果不變。根據中國藥物經濟學指南,研究了0–8%貼現率對結果的影響。龍卷風圖用于表示參數變化對模型的影響順序的結果。為概率敏感性分析設置了模型參數的適當分布。蒙特卡洛模擬用于檢查參數不確定性對結果的影響1000次。
   鑒于Lan的研究結果,分析了CYP2D6*10基因檢測對ER陽性乳腺癌患者的SERM指導治療的成本效益。TAM,無基因檢測和CYP2D6*10檢測及替代治療策略的總費用為63,879.19美元,90,156.60美元和95,021.41美元。至于有效性,該策略分別產生了8.1588、12.89687和13.85911QALY。所述的ICERCYP2D6*10的檢測和替代治療對TOR是5,055.74221/QALY,分別為。CYP2D6*10基因檢測和替代治療分別不到人均國內生產總值的一倍,與對照組相比,增加的基因檢測成本是完全值得的,具有明顯的成本效益優勢。
   對模型結果的最大影響是DFS狀態的效用,折現率和RD狀態的效用,其次是其他成本和CYP2D6*10突變的頻率。但是,所有變量都在設定范圍內變化,并且ICER低于WTP閾值,表明腫瘤基因檢測網的成本效益分析結果的穩定性和可靠性。
   概率敏感性分析的結果顯示,TAM,TOR和CYP2D6*10測試和替代治療的平均成本分別為63,977.04美元,90,158.78美元和94,999.36美元。獲得的平均QALY分別為8.2、12.92和13.88QALY。ICER結果與基礎分析的結果一致。1000個蒙特卡洛模擬的經濟有效的散點圖。對角線顯示設定的WTP閾值,為$26,508/QALY,顯示所有樣本位于第四象限且低于WTP閾值線。基于CYP2D6*10基因分型的TAM治療的費用較高,但其ICER低于WTP閾值,這意味著完全的成本效益。用于成本敏感性分析的容器成本效益曲線。在WTP閾值$7,952.4處,觀察到96.3%的可能性通過CYP2D6*10基因型調整了內分泌治療方案的成本效益。因此,通過CYP2D6*10基因分型的SERM治療具有成本效益。
   在中國這個世界上人口最多,最大的中低收入國家中,醫療資源極為有限。中國的醫療保險仍處于“低水平,廣泛覆蓋”階段。報告顯示,中國每年人均乳腺癌支出總計8532美元。盡管與全球平均水平相比,中國的乳腺癌治療成本相對較低,但與中國家庭平均年收入8386美元相比,醫療支出仍然是一個負擔。結果,家庭可以立即陷入貧困,特別是城鎮和鄉村的女性患者。醫療費用在醫療費用中所占比例最大,負擔也非常沉重。因此,在乳腺癌治療中,個體化的療效,安全性和經濟因素必須被視為臨床治療,決策和合理用藥的重要方面。
   TAM是一種在中國ER陽性乳腺癌患者中廣泛使用的SERM,但其療效受遺傳多態性影響。臨床藥物遺傳學實施聯合會于2018年發布了基于CYP2D6基因型的TAM治療方案,并建議改變CYP2D6代謝弱的患者的內分泌治療方法。研究表明,在HR陽性乳腺癌中TAM或TOR治療之間在療效或副作用方面無顯著差異。現在建議將TOR用于絕經前后乳腺癌的內分泌治療。隨著分配芳香化酶抑制劑的患者骨折,血栓形成和心血管事件的發生率增加,對于某些絕經后患者,TOR也是AIs的可行替代方案。首先基于亞洲人易感基因CYP2D6*10比較了TAM和TOR在中國ER陽性乳腺癌患者中的臨床效果。結果表明,TAM和TOR對CYP2D6*10C/C和C/T基因型的患者表現出相似的作用。但是,對于所有CYP2D6*10T/T對于基因型患者,接受TOR治療的患者的5年DFS率顯著高于接受TAM的患者,這表明TOR可以替代中國CYP2D6弱代謝患者。
   目前,在中國很少有經濟研究以CYP2D6基因檢測為中心。根據Lan的臨床研究和中國的醫療費用,通過馬爾可夫模型比較了未進行基因檢測和基于CYP2D6*10基因型的SERM治療的ER陽性乳腺癌患者的成本-效果。腫瘤基因檢測網的研究結果表明,基于CYP2D6*10基因分型的內分泌治療具有成本效益優勢,與其他學者的發現一致。伍茲等。根據CYP2D6*4比較了TAM,阿那曲唑和內分泌治療從英國國家衛生服務局的角度進行基因分型,并評估了乳腺癌患者QALY的費用。可接受的成本效益閾值為20-30,000英鎊/QALY,基于基因分型調整內分泌計劃的成本低于阿那曲唑組,這更有效,從而改善了患者的生活質量。但是,阿那曲唑與CYP2D6聯合TAM組的增加成本為177,099歐元,遠高于成本效應閾值。在此之前,Veenstra根據CYP2D6建立了決策分析生命周期Mavkov模型,以分析和評估TAM,單獨使用阿那曲唑和內分泌治療的有效性。基因分型。這些處理分別獲得了11.95、12.15和12.19QALY。結果顯示對接受輔助TAM的絕經后婦女進行CYP2D6狀況的基因檢測可能會導致臨床上有意義的生存和生活質量改善。Punglia等。創建了一個馬爾可夫模型,以確定野生型CYP2D6基因型患者的TAM或AIs單藥治療能否使5年DFS最大化,結果提示,對于剛被診斷出患有乳腺癌的女性,尤其是那些關心乳腺癌的女性AIs的相對毒性或成本,基于CYP2D6*4的內分泌治療建議基因型。盡管這兩項研究不是全面的經濟評估,但認為支持腫瘤基因檢測網的結論將是有益的。
   根據中國易感基因CYP2D6*10,SERM的成本效益首次進行了分析和評估,以為臨床決策者提供參考,并為將藥物基因組學添加到醫療保險中提供經濟依據。但是,該研究存在一些局限性。首先,由于這項研究是一項回顧性研究,因此特定的混雜因素會導致結果出現偏差。根據中國的藥物經濟學指南,前瞻性研究是藥物經濟學評估的首選設計。但是,由于人力資源和時間的限制,前瞻性經濟評估研究很難發展。考慮到這項研究是基于對中國人口和中國醫療費用的臨床研究,因此與中國的國情相吻合。其次,TAM和TOR具有相似的不良反應,因此該模型未包含ADR的費用,但是ADR的間接費用可能會被忽略。最后,本研究中的效用值是從已發表的文獻中獲得的,這些文獻的偏差可能會影響QALY結果。但是,進行了單變量敏感性分析,其結果表明效用值的變化對模型結果沒有影響。因此,盡管有上述限制,敏感性分析結果仍顯示模型的魯棒性和結果的可靠性。

 
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