基因檢測
基因檢測
小兒心肌病的基因檢測
小兒心肌病的基因檢測

  心肌病是引起收縮和舒張功能障礙的心肌疾病。在兒童中,心肌病的根本原因比在成年人中更為多樣,并且具有很強的遺傳成分。具有已知遺傳原因的心肌病在歷史上被分為五個臨床表型組:肥厚型心肌病,擴張型心肌病,限制性心肌病,左心室非緊密型心肌病和心律失常性右室心肌病。小兒心肌病登記處于10年前對心肌病的流行病學特征進行研究,診斷類別包括心肌炎,先天性代謝錯誤,畸形綜合癥,神經肌肉疾病,家族性疾病和特發性病因。然而,數據預過時-許多臨床可用的基因檢測和證實心肌病的病因不確定基礎為廣大患者被鑒定為特發性。現在,用于心肌病的臨床分子遺傳學檢測的廣泛應用已大大改變了臨床評估的前景。在所有家族性心肌病病例中都進行基因檢測,專家強烈建議對特發性心肌病進行常規基因檢測。研究已經在心肌病人口遺傳測試進行,并已可靠地顯示出高的產率為HCM患者。但研究尚未證明非HCM心肌病患者的診斷率較高,這可能會威脅其在常規評估中的應用。此外,盡管強烈建議在心肌病患者中進行基因檢測,并提高檢測的可用性,但有關特定基因型的影響的數據仍然很少。這項研究的目的是表征在大型三級轉診中心就診的小兒心肌病患者的表型和遺傳情況;檢驗以下假設:臨床基因檢測可提高診斷率,并證明非HCM患者的高收率越來越高心肌病患者,以及評估潛在的基因型-表型關聯,這些關聯可能會繼續為將來的研究提供參考。
   在CHOA機構審查委員會的批準下,對2012年1月至2017年4月在亞特蘭大兒童保健上就診的70例連續患者進行回顧性研究。該研究隊列包括70名連續患者,其中進行心肌病的基因檢測。納入標準包括年齡<21歲的患者,他們由CHOA的兒科心臟病專家診斷為非HCM心肌病。這允許納入診斷為DCM,LVNC,RCM和ARVC的患者。該研究排除了患有大多數繼發性心肌病病因的兒童,例如先天性心臟病,心肌炎,肺部疾病,內分泌疾病,風濕性疾病,免疫學疾病,心臟毒性暴露和全身性高血壓。由治療的心臟病專家結合超聲心動圖檢查的結果將患者分為DCM,LVNC,RCM和ARVC的表型類別。使用由PCMR闡述與修改的類別把新的臨床基因檢測能力患者被進一步分組。研究未發現任何代謝或綜合征組,因此兩個診斷類別包括家族性疾病組和特發性疾病組。家族性疾病組被定義為具有一級親屬的患病先證者,其有記錄的心肌病或心臟性猝死,是通過臨床遺傳學測試確定的引起心臟病的突變。該定義與先前的出版物一致,并且允許包含通過臨床可用的分子檢測方法檢測到的孤立的遺傳性心肌病。家族史,臨床標準分子檢測無法建立分類的患者被分類為特發性患者。心臟病專家和臨床遺傳學家對所有患者進行評估。所有患者的家族均來自三代譜系。在每個受試者的多個時間點獲得了詳細的臨床信息,包括家族史,人體測量學,就診年齡,因心肌病死亡的年齡,癥狀,血壓,心電圖,超聲心動圖和移植。出現的年齡基于臨床癥狀和心臟影像學陽性。陽性家族史定義為在評估時向臨床遺傳學家報告的心肌病或SCD。如果可能,通過獲取臨床記錄來嘗試確認陽性家族史。
   突變陽性基因是由商業實驗室報告的致病變體或可能的致病變體與臨床遺傳學家的解釋相結合而定義的。未知顯著性的變體被視為陰性。移植時間由心臟病專家報告提出之日至移植手術日期之間間隔的時間間隔定義。死亡時間是由心臟病專家報告到死亡的時間間隔定義的。如果指定,由心臟原因引起的死亡包括因心力衰竭,猝死,心臟驟停和心臟移植手術引起的并發癥所致的死亡。在采用飛利浦IE33所有的情況下進行超聲心動圖,使用標準的成像協議按照美國超聲心動圖協會的指導方針。收集二維成像數據,彩色多普勒和M模式數據。如果可用,將心臟磁共振成像數據記錄為補充數據。超聲心動圖測量指標可根據年齡和體表面積而定,并在適用時得出相應的z評分。連續變量的描述性統計量表示為均值和范圍;分類變量以頻率和百分比表示。非HCM心肌病隊列由70個先證者組成。表型分類包括80%DCM患者,14%LVNC,3%ARVC和3%RCM,男女比例為3:2。種族概況包括43%的白人,43%的黑人,7%的西班牙裔和3%的亞裔。腫瘤基因檢測網的患者具有雙峰年齡分布:最大的一組是在1歲之前被診斷為嬰兒期,第二組是在兒童晚期后診斷出的。這與以前的研究結果相符。HCM,DCM,RCM和LVNC所有發生在童年具有雙峰年齡分布。兩者合計,平均診斷年齡為5.48歲。在腫瘤基因檢測網的隊列中,有33%的患者在評估期間有心肌病或心源性猝死的陽性家族史。當將臨床評估與基因檢測結果相結合時,將40%的患者歸為家族性診斷類別,而60%的患者仍屬于特發性類別。腫瘤基因檢測網的研究不包括患有代謝和綜合癥的患者。
   經過基因檢測的患者中有33%的患者在評估過程中有陽性家族史,而在這些患者中,當既有致病突變又可能是致病突變時,診斷率為57%,被認為是致病變異。在ARVC和RCM組中,其100%具有陽性家族史的患者已鑒定出突變,因此檢測率最高。LVNC組的檢測結果很高,其中67%家族史為陽性的患者已鑒定出突變。在具有50%陽性基因檢測結果的DCM組中,突變率最低。整個人群中由致病性突變分離的基因的分布。DCM人群是最大的表型分類,由56位患者組成,其中20位根據先前定義的標準被歸類為家族性,包括擴大陽性分子遺傳學檢測結果。在家族性DCM組中,有80%的先證者進行積極的基因檢測。在包括TTN,TNNT2,MYH7,TNNI3,TNNC1,ACTC1和TPM1基因的肌節蛋白中發現了大多數突變。在家族史陽性的DCM組中,最常見的致病突變是SCN5A基因,其發生頻率為11%。ARVC表型分類中只有2個先證者,都被歸類為家族成員,并產生積極的基因檢測。在該組中鑒定出的突變基因均編碼橋粒基因,特別是DSP,PKP2,DSG2和DSG2先前被確定為已知引起ARVC的致病變體。家族性診斷分類頻率最高的表型分類是LVNC人群,根據積極的家族史或陽性的分子遺傳學檢查結果,該隊列中有50%的人群被歸類為家族性。在家族性LVNC組中,有80%的先證者進行積極的基因檢測。在MYH7,CACNA1C,NKX2.5,TTN和TTR基因中發現致病突變呈陽性。隨著可用于商業測序的基因數量的增加,臨床基因檢測正在鑒定更多具有未知意義的變體。僅檢測到VUS的患者被歸類為特發性患者。在接受基因檢測的患者中,有51%的VUS被單獨或除陽性基因發現之外被鑒定出。這導致72%的VUS陽性患者被分類為特發性表型。基因檢測在23%的患者中產生陰性結果。在這些患者中,有81%在DCM表型組中,導致他們被歸類為特發性診斷類別,其余3名患者19%被歸為特發性LVNC。
   不論病因如何,大多數DCM患者都會出現與呼吸系統有關的癥狀。僅7例患者無心衰癥狀,家族性4例,特發性3例。與其他心肌病亞組相比,DCM人群中出現與心臟系統相關的癥狀的患者人數較少。對于家族性和特發性DCM組,通過左心室舒張末期直徑z得分和左心室射血分數來確定表現時的表型嚴重性。特發性的LVEDDz評分高于家族組的6.1和5.3。與家族性相比,特發性的LVEF分別較低,分別為25.3%和31.7%。家族LVNC基,其中包括4名陽性患者臨床基因檢測,確實顯示出朝向較低LVEDDz得分趨勢相比具有特發性得分分別為0.2和2.4。在家族性與特發性之間,通過收縮功能測量重復這一趨勢,LVEF值分別為51.2和53.6%略低。LVNC的遺傳形式可能與較差的結果相關,因為該組有1例死亡。該患者的CACNA1C突變測試呈陽性,這與該患者的QT間隔延長的臨床表型及其長QT綜合征并存的原因一致。由于出現心臟驟停,患者從出現到死亡有40天的時間。有趣的是,在腫瘤基因檢測網的研究中,沒有移植所有LVNC先證者。如前所述,DCM家族表型分類組由80%突變陽性的先證者組成。突變陽性和突變陰性的DCM先證者的表型嚴重性趨向于在突變陽性和突變陰性的DCM先證者中表現出的表型嚴重性降低,LVEF為29.8,而LEFDDz為26.7%。分別為4.8和6.2。盡管觀察到表現出更好的超聲心動圖參數和表現出更好的表型,但與突變陰性亞組相比,存在突變陽性亞組的結果較差的趨勢。大約63%的突變陽性DCM患者最終接受了心臟移植手術,而突變陰性組中只有38%。在突變陽性組中,有19%的患者在隨訪期間死亡,1例因心力衰竭,1例在誘導麻醉期間死亡,1例因與機動車事故相關的原因死亡。在突變陰性組中,只有5%的患者死于心衰并發癥。
   在70個先證者中,肌節基因總體上是最常見的具有致病突變的基因,這些突變已通過臨床基因檢測確定。最常見的突變的肌節蛋白包括TTN,MYH7和TTNI3。在非肌節蛋白中,最常見的蛋白是SCN5A,鈉通道蛋白,DSP,橋粒蛋白,TTR和MT-T1。TTN在總共3例患者中最常發現致病突變,并在基因組測試中分離出24次。研究整個隊列中有基因突變與無基因突變的患者及其臨床特征。與突變陰性組相比,在突變陽性組中總共觀察到較差的結果。突變陽性組和死亡有更頻繁的心臟移植的趨勢。腫瘤基因檢測網比較測試中確定的最常見突變組的特征和結果。在最常見的TTN突變患者中,左心室射血分數低,左心室舒張末期直徑z評分為3.7。與其他組相比,MYH7和SCN5A組的發病年齡似乎更低,其中100%的患者年齡不到2歲。相反,患有TTN致病突變的患者中,有100%的疾病發病年齡在兒童晚期或青春期晚得多。提示TTN突變會導致預后較差,因為這些患者中有67%接受了移植。有100%個先證者在MT-T1基因中發生突變。與先證的其他常見突變相比,這些先證者也表現出趨向于具有最差的表型嚴重性的趨勢。MT-T1組平均LVEF最低,LVEDdz最高,分別約為17%和7。兩個MT-T1突變陽性先證者均被診斷為DCM。最年輕的4個月大的白人男性在4個月大時出現心源性休克,初始LVEF為17%,LVEDdz時最終被歸為特發性DCM得分約為7。沒有心肌病家族史或心源性猝死。他的臨床過程包括非持續性/非惡性心律失常和放置左心室輔助裝置,直到首次出現后101天進行心臟移植。第二個MT-T1陽性先證者,已死的15歲黑人男性,在出現腹痛和嘔吐后最終被歸為家族性DCM。他有顯著的積極家族史,包括影響母親和祖母的DCM。初始回波參數包括大約17%的LVEF和LVEDdz評分為7。他的臨床病程包括非持續性/非惡性心律失常和放置LVAD,直到出現心臟移植后36天為止。他的死是出乎意料的,不是因為心臟病。
   有6例可歸因于心臟原因的死亡,這些死亡中鑒定出的突變包括LDB3,NEXN,DES,TNNI3,CACNA1C和TPM1蛋白。僅肌氨酸蛋白TPM1和TNNI3以及心臟鈣通道蛋白CACNA1C和已知的LQTS易感性基因都被確定具有致病突變。剩下的蛋白質沒有定論,因為在測試中僅鑒定出VUS。所有6個已故先證者中鑒定出的特征。具有LDB3基因突變的患者被鑒定為VUS,但是具有異常的染色體微陣列,該陣列鑒定出大的17q染色體缺失。患者A是一名白人男性,在13歲時經超聲心動圖檢查發現患有特發性DCM,具有LVNC特征。他沒有癥狀。他出生時患有多種先天性異常,包括皮埃爾·羅賓,c裂和發育遲緩。診斷時的回聲顯示LVEF為32%,LVEDdz分數為+4。他是心臟移植的候選者,但由于在移植前因心臟驟停而出現后最終在208天后死亡。患者B在NEXN和DES基因中發現了突變,均被解釋為VUS。病人B是一名黑人女性,在8個月大時出現雜音。報告中的回聲證實DCM的診斷,該診斷被歸類為特發性且家族史為陰性。最初的回聲顯示LVEF26%,LVEDdz分數為+8。死亡時間為出現后303天。患者B被列為要移植的患者,但因心臟驟停而死亡。患者C具有通過基因檢測鑒定出的致病突變。患者C是一名白人女性,在出現呼吸窘迫5周時就診,并在就診時發現患有特發性DCM。家族史為陰性。LVEF35%且LVEDdz得分為+5的初始回聲。患者C被列為心臟移植,但因心臟驟停而死,在移植前死亡,死亡時間為65天。患者D具有通過基因檢測鑒定的致病突變,是一名白人女性,在生命12天時出現呼吸窘迫,其后短暫緩解無反應。她被診斷出患有家族性LVNC和蒂莫西綜合征,并有家族病史,猝死原因不明,心律不齊。最初的回聲,LVEF48%,LVEDdz得分+3。由于心臟驟停40天,她的死亡時間最短,并且未發生心臟移植。患者E進行基因檢測,分離出多個VUS;但是在TNNI3基因上發現致病突變,并歸因于他的RCM病因。她是一名7歲女性,在出現呼吸道癥狀后回聲時發現LVEF為71%,LVEDd為6。RCM一級親屬的家族史也呈陽性,由于心力衰竭并發癥,她在心臟移植前351天死亡。患者F與患者E無關,并且在基因檢測中被鑒定為VUS的TNNI3突變。她是一名3天大的黑人女性,在檢查發現雜音后出現,并被發現患有DCM。LVEF35%且LVEDdz得分為+2的初始回聲。由于心力衰竭并發癥,她在沒有進行心臟移植的60天后死亡。
   心肌病是一種異質性疾病和多基因已經顯示參與傳輸。基因組檢測的可用性不斷提高,已經大大改變臨床評估的前景。先前的研究已經證明了HCM患者的高診斷率。非HCM心肌病患者的類似高收率已經落后于威脅其常規評估的效用。此外,非HCM心肌病的遺傳表征是一項艱巨的任務,但對于開發更具疾病特異性的治療方法仍然至關重要。使用嚴格的診斷標準和分子基因檢測,能夠調查非HCM心肌病患者的遺傳狀況,在基因檢測中顯示出高產率,并鑒定可能會影響未來管理決策的潛在基因型-表型關聯。診斷結果因心肌病的類型而異,并且過去可靠地在HCM患者中最高。對于家族性的,目前的檢測率約為60%,對于散發性HCM病例,其檢測率約為40%。腫瘤基因檢測網證明大型靶向測序板在非HCM心肌病患者的遺傳診斷和分類中具有出色的臨床應用價值。借助基因檢測,將40%的患者歸為診斷類別,而60%仍為特發性患者。這速率比被前臨床可用的基因檢測中,大約只有三分之一與心肌病的兒童有良好定義的病因執行的前一大注冊表發現更高。將遺傳學家和臨床基因檢測的評估結合起來,DCM患者的心肌病分類原因可能會增加到70%。即使診斷率比更大的DCM樣本量。在研究中可能是最低估計值,因為未完成基因面板檢測的患者被排除在研究之外。
   在家族史陽性提示遺傳病的患者中,通過臨床基因檢測陽性,總診斷率為57%。DCM患者的陽性基因檢測率為50%。家族史陽性的DCM患者中有50%具有可識別的突變。在進行基因檢測時,DCM患者中有36%被歸類為家族性,而所有家族性DCM患者中有80%具有可識別的致病性突變,該突變率高于先前針對兒科和成人DCM人群的研究。然而,陰性和不確定性測試是不可避免的,并且是腫瘤基因檢測網當前技術和臨床知識庫的局限性。DCM人群是研究中最大的表型分類,由56位患者組成,其中20位歸為家族性。大多數突變見于包括TTN的肌節蛋白中。在DCM最常見的突變蛋白是肌聯蛋白,證明TTN突變參與家族性DCM的情況下15%。當檢查基因型-表型的相關性和超聲心動圖檢查結果時,與突變陰性患者相比,突變陽性患者的發病率和死亡率似乎有增加的趨勢。在比較這兩組時,在突變陽性患者中,心臟移植的頻率更高,而排除非心臟原因的死亡率更高。TTN突變患者的臨床表現和預后與其他突變不同。與其他突變組相比,TTN突變的LVEF較低,移植頻率較高。TTN突變的發病率可能很高,沒有一個普遍分離的突變,包括TTN突變,與心臟原因導致的死亡率相關。引起MT-T1疾病的突變具有100%的移植率和表型嚴重性,早期LVEF約為16.8%,LVEDd較高z得分約為+7。TPM1,TNNI3和CACNA1C是唯一被確認與死亡相關的致病突變。
   通過嚴格的臨床評估和臨床分子遺傳學檢測,家族性疾病僅占研究人群的一半。此外,在家族病史陽性的人中,遺傳診斷的比率很高。憑借全面的靶向測序,更容易獲得和使用,類似什么是與HCM患者支持與非HCM心肌病兒童基因檢測的實用實踐中看到高診斷率。由于家族性DCM在很大程度上是常染色體顯性遺傳疾病,因此研究結果支持對一級親屬進行級聯篩查的需求,一旦在先證者中鑒定出引起疾病的信息性DNA變體,即可輕松實現。這具有時代效應,在早期和晚期之間,能夠被診斷為患者的比例有所提高。這可能部分是由于臨床基因檢測的可用性提高,而在以前的大型注冊機構調查結果中未充分利用。在家族病史陽性的病例中,發現幾例突變陰性患者,提示兩點。首先,臨床基因檢測的提高的可用性并不能完全解釋病因診斷率的提高,其次,仍然需要通過全基因組檢測來發現基因,因為仍有新的基因被發現。此外,在高危家庭成員中進行分子遺傳學檢測也發現高產。嘗試對研究隊列的一級親屬進行家族或級聯測試,該測試針對例患者17%進行。在這些家庭中有83%的人群中存在靶突變。有4名一級親戚的病因突變得到積極的級聯檢驗。在進行心臟篩查后,其中50%的表型為心肌病陽性。盡管表現不佳,但一級親屬的基因檢測顯示出高產,并且可以確定家庭成員是否在遺傳上易患心肌病。積極的家族遺傳篩查不僅可以幫助分類索引病例的診斷和表型。數據支持建議獲得3代家系的所有患者的心肌病和無癥狀高風險的家庭成員進行適當的臨床和遺傳篩查美國實踐指南的心力衰竭協會。
   首先,研究回顧已知表型陽性受試者的基因型。研究組對非HCM心肌病有已知的診斷。已知這些條件的外顯力降低和表達異常,因此通過級聯篩選檢測到的表型為陰性的基因型陽性親屬的含義在預測疾病的發展和結果方面很大程度上未知。其次,利用遺傳信息進行更好的管理和預后需要進行大數據分析。通過對大量人群的結果進行評估,必然會加強對基因檢測的解釋,從而避免在研究環境中研究少數受試者時出現的偏見。也該研究中的幾例患者表現出“混合型”心肌病表型。腫瘤基因檢測網DCM隊列中的幾例患者患有LVNC,可能需要進一步研究。這些重疊的表型進一步證明小兒心肌病的復雜異質性和確定具體病因的困難。盡管存在這些局限性,但從基因檢測中獲得的信息對于預測診斷率,揭示可能的結局和為家屬提供咨詢服務還是很有價值的。腫瘤基因檢測網的發現支持常規基因檢測在非HCM心肌病患者中的實用性。通過利用臨床基因檢測證明增加的診斷率。對患有心肌病的兒童進行風險分層和預測長期結局仍然是一個挑戰,但這項研究表明,家族性和特發性疾病進展之間以及跨基因突變類型之間確實存在趨勢。腫瘤基因檢測網的目的是通過證明可能繼續為將來的管理決策提供依據的基因型與表型相關性,進一步支持臨床基因檢測的有用性。這些關聯仍在出現,最終將需要大數據分析。當開始廣泛使用小兒心肌病患者的臨床基因檢測時,腫瘤基因檢測網可以從較大的隊列中提取此信息。

 
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